Актуальность внедрения цифровых систем оценки межлекарственных взаимодействий: обоснование требований к разработке и критериев оценки эффективности и приверженности (систематический обзор)

• Хохлов Александр Александрович
• Улумбекова Гузель Эрнстовна
• Бурыкин Игорь Михайлович
• Константинова Елена Владимировна
• Худова Ирина Юрьевна
• Хафизьянова Рофия Хафизьяновна
• Сычев Дмитрий Алексеевич

Резюме

Современная фармакотерапия характеризуется увеличением доли пациентов, имеющих несколько хронических заболеваний и требующих назначения двух и более лекарственных препаратов, что увеличивает риск межлекарственных взаимодействий (ВЗЛ). В силу трудоемкости выявления таких сочетаний ручным способом перспективным решением этой проблемы является создание систем поддержки принятия клинических решений по оценке межлекарственных взаимодействий (СППКР-ВЗЛ).

Материал и методы. В настоящей статье проведен анализ российских и зарубежных публикаций по этой теме с целью формирования требований к разработке российской СППКР-ВЗЛ и критериев оценки эффективности таких систем. Всего было найдено 7847 источников, для целей исследования отобрано 68.

Результаты анализа показали, что нежелательные сочетания лекарственных препаратов продолжают оставаться одной из фундаментальных проблем современной фармакологии и их распространенность высока - потенциальные взаимодействия составляют почти 65%, а клинически манифестирующие - 17,2% случаев. На основе анализа регуляторных документов и научных исследований сформулирован набор требований к разработке СППКР-ВЗЛ: использование современных реляционных баз данных для хранения информации; обеспечение достоверности данных с использованием алгоритмов наполнения и обновления информации; наличие формализованной структуры описания ВЗЛ; использование утвержденных или общепринятых классификаторов и кодификаторов. Проведено сравнение эффективности различных СППКР-ВЗЛ; определены их достоинства и недостатки; сформулированы критерии их оценки: информативность (объем и структура описания ВЗЛ); удобство (удобство работы и скорость получения необходимой информации); учет факторов, влияющих на риск развития ВЗЛ; использование утвержденных классификаторов; объем информации. На основе референтной выборки пар лекарственных препаратов можно провести сравнительную оценку СППКР-ВЗЛ по критериям чувствительности, специфичности, уровня согласованности результатов оценки.

Заключение. Установлено, что на текущий момент в РФ не имеется удовлетворяющей современным требованиям и критериям эффективности СППКР-ВЗЛ. Проведенное исследование показало необходимость разработки и скорейшего внедрения в РФ СППКР-ВЗЛ с учетом вышеназванных требований.

Ключевые слова: взаимодействие лекарственных препаратов; полифармация; полипрагмазия; системы поддержки принятия клинических решений; нежелательные лекарственные реакции

Список сокращений

ЛП - лекарственный препарат

ВЗЛ - межлекарственное взаимодействие (взаимодействие лекарственных средств)

ИИ - искусственный интеллект

СППКР - система поддержки принятия клинических (врачебных) решений

СППКР-ВЗЛ - система поддержки принятия клинических решений по оценке межлекарственных взаимодействий

ПО - программное обеспечение

Лекарственное обеспечение является стратегически важным и приоритетным направлением повышения доступности и качества медицинской помощи [1]. В июне 2023 г. в РФ принята программа "Фарма 2030", одной из задач которой является переход к персонализированной медицине, высокотехнологичному здравоохранению, в том числе за счет рационального применения лекарственных средств.

Безопасность медицинской помощи определяется как минимальный риск причинения вреда здоровью пациентов от используемых технологий и лекарственных препаратов (ЛП). В 2017 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определила безопасность ЛП третьей задачей глобального плана по повышению безопасности пациентов и поставила цель в течение 5 лет, к 2022 г., "на 50% снизить вред от лекарственных препаратов" [2]. В глобальном масштабе затраты, связанные с последствиями дефектов применения ЛП, составляют 42 млрд долл. в год, что составляет 1% от мировых затрат на здравоохранение [2]. В рамках достижения этой цели ВОЗ призвала руководства стран и ключевых заинтересованных лиц уделять первостепенное внимание трем направлениям: использованию ЛП в ситуациях высокого риска причинения вреда, полифармации, преемственности фармакотерапии на различных этапах оказания медицинской помощи.

Полифармация - это одномоментное использование у пациента нескольких ЛП для лечения различных заболеваний или патологических процессов [3]. Одномоментное назначение ЛП может сопровождаться межлекарственными взаимодействиями (ВЗЛ). В их основе лежат фармакокинетические и фармакодинамические механизмы, изменяющие концентрацию или активность молекул лекарственного вещества в организме человека. ВЗЛ могут сопровождаться комплексом клинических явлений в виде изменения силы терапевтического эффекта, усиления риска нежелательных лекарственных реакций, появления новых эффектов [3].

Актуальность проблемы полифармации за последние годы резко возросла в связи с широкой распространенностью данного явления, увеличением распространенности ко- и полиморбидности хронических заболеваний, расширением перечня доступных для назначения ЛП [4]. Комплексность и сложность патологии у современных пациентов требует очень высокой квалификации врача при назначении фармакотерапии. Для обеспечения рациональности фармакотерапии необходимо учитывать множество факторов: пол, возраст, состояние органов (печени, почек) и т.д. Необходимость анализировать огромный объем информации за минимальное время влияет на качество принимаемых врачебных решений [5]. Следовательно, задача снижения риска ВЗЛ является важной частью стратегии обеспечения рациональной фармакотерапии.

Для решения этой задачи в системе здравоохранения внедрено множество инициатив: создана система непрерывного повышения квалификации врачей, функционирует Государственный реестр лекарственных средств, имеются справочники, клинические рекомендации и инструкции к назначению ЛП. Для обеспечения и мониторинга безопасности ЛП функционирует система государственного фармаконадзора. Однако в ситуации одномоментной выписки нескольких ЛП выполнение парных сравнений их взаимодействий в ручном режиме затратно по времени [5] и сложно в условиях ограниченного времени врачебного приема. Например, при одномоментном назначении 3 ЛП необходимо оценить 3 сочетания, при назначении 4 ЛП - 6 сочетаний, в случае назначения 5 ЛП - 10. Соответственно, по мере увеличения числа назначаемых ЛП проведение необходимых сравнений без средств автоматизации практически невозможно.

Одним из перспективных направлений решения этой задачи является внедрение цифровых систем поддержки принятия клинических (врачебных) решений (СППКР) по подбору рациональной и безопасной фармакотерапии. На российском и зарубежном рынке представлены различные СППКР для содействия врачу в подборе ЛП. К сожалению, эффективность подобных систем, как и методологические подходы к оценке их эффективности, изучены недостаточно. Информация о лекарственных взаимодействиях, предоставляемая различными информационными системами, может различаться, что напрямую влияет на успешность лекарственной терапии пациента [6-8].

Учитывая актуальность задачи повышения безопасности лекарственной терапии в части ВЗЛ, авторами запланирован цикл статей, которые будут опубликованы в 2024-2025 гг., по вопросам оценки эффективности СППКР для снижения риска ВЗЛ и формирования научных подходов при проектировании таких систем. В настоящей статье нами изучены вопросы мирового опыта использования и внедрения СППКР при назначении фармакотерапии, в том числе принципы построения и оценки эффективности таких систем; составлен словарь терминов и проанализированы нормативные документы, регулирующие вопросы классификации и кодификации ВЗЛ.

Цель исследования - сформировать требования к разработке и критерии оценки эффективности систем поддержки принятия клинических решений по оценке межлекарственных взаимодействий (СППКР-ВЗЛ) путем проведения анализа российских и зарубежных публикаций по этой теме с 2013 по 2024 г.

Задачи исследования:

1) дать определения и систематизировать термины и понятия, используемые в сфере взаимодействия лекарственных средств, в том числе путей выявления и профилактики этих взаимодействий;

2) оценить распространенность ВЗЛ в клинической практике и их медико-экономические последствия;

3) провести классификацию и сформулировать требования к составным элементам СППКР-ВЗЛ;

4) провести анализ публикаций по сравнительной оценке эффективности СППКР-ВЗЛ и сформулировать полный перечень критериев для такой оценки.

Материал и методы

Настоящее исследование проведено в формате структурированного обзора существующих источников информации по проблеме. Поиск информации проводился тремя авторами независимо друг от друга для снижения риска систематических ошибок. Публикации отбирались по разделам, соответствующим каждой задаче исследования, в том числе рассматривались: научные статьи; нормативно-правовые акты, действующие в РФ; публикации профессиональных медицинских сообществ; публикации и технические отчеты общественных организаций в области здравоохранения.

Поиск проводился по следующим базам данных:

· библиографическая база данных PubMed (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov);

· научная электронная библиотека eLibrary (elibrary.ru);

· библиотека полнотекстовых статей Google (scholar.google.com);

· база данных нормативных документов "Консультант+".

Для поиска использовался язык структурированных запросов к базам данных (табл. 1) для каждого раздела исследования. Использованы поисковые запросы по следующим терминам, понятиям и словосочетаниям: "межлекарственное взаимодействие", "полифармация", "база данных", "программное обеспечение", "информационная система", "полипрагмазия", "взаимодействия лекарственных препаратов между собой", "система поддержки принятия врачебных решений". Поиск проводился как на русском, так и на английском языке. Поиск не был ограничен определенными заболеваниями. Разногласия относительно включения публикации в обзор разрешались коллегиально.

Дата выполнения поиска: 1-30 марта 2024 г. Исходный период поиска публикаций составлял 10 лет (с 2013 по 2024 г.). Однако при необходимости и высоком методологическом качестве исследования в обзор включались также публикации, проведенные ранее данного периода. Анализировались списки цитирования источников, и релевантные работы также включались в настоящее исследование.

Критерии включения публикаций в анализ:

· рандомизированные контролируемые испытания по вопросам распространенности межлекарственных взаимодействий;

· систематические обзоры и метаанализы;

· обзорные статьи; исследования, посвященные вопросам оценки эффективности информационных систем оценки ВЗЛ;

· исследования, посвященные вопросам механизмов ВЗЛ;

· публикация исследования на русском или английском языках;

· распространенность взаимодействий между препаратами была оценена с использованием одного или нескольких коммерчески доступных программных продуктов.

Критериями исключения исследований при отборе публикаций являлись: нерелевантная теме исследования информация; публикации на языках, отличных от русского и английского. Оценка методологического качества (риска систематических ошибок) включенных исследований не проводилась, поскольку обзор не предполагал проведения систематического обзора и метаанализа.

Анализ результатов отбора источников по поставленным вопросам представлен в табл. 1. Всего было найдено 7847 источников, для нужд настоящего исследования было отобрано 68, из них на русском языке - 21. Основная причина исключения источников - нерелевантная информация.

Результаты

Задача 1. Определения, термины и понятия, используемые в сфере выявления и профилактики взаимодействия лекарственных средств

1.1. Определение понятия "межлекарственное взаимодействие"

Общепринято считать, что межлекарственное взаимодействие, или взаимодействие лекарственных средств (ВЗЛ), - это изменение эффективности и безопасности одного лекарственного средства при его одновременном (concurrent) или последовательном (recently) применении с другими лекарственными средствами [9]. Клинически значимые ВЗЛ прогнозируемы и в большинстве случаев нежелательны, поскольку связаны с развитием побочных эффектов или потерей терапевтической эффективности назначаемых лекарственных средств.

Для описания явления назначения нескольких лекарственных средств пациенту используются термины "полипрагмазия" и "полифармация". Достаточно часто в отечественных публикациях научных исследований для определения назначения нескольких ЛП исследователи используют термин "полипрагмазия", понимая под ним одномоментное назначение нескольких ЛП [10-12]. В то же время для описания явления одномоментного назначения ЛП в зарубежной литературе используется термин "полифармация" [13]. Этот термин также используется ВОЗ для описания проблемы множественного назначения [3].

Следует отметить, что используемые термины образованы разными исходными словами: поли- (греч., polys - многий), прагмазия (греч., pragma - предмет вещь), фармация (греч., pharmakon - лекарство). Отдельные исследователи отмечают, что между этими понятиями существуют определенные различия и полипрагмазия имеет более широкое по отношению к полифармации определение. Под полипрагмазией понимается избыточное назначение пациенту всех медицинских процедур: лекарственных средств, инструментальных и лабораторных исследований, вмешательств [14].

Исследование определения термина полипрагмазии в медицинских словарях проведено в работе Д.А. Сычева и соавт. (2016). Было показано, что 7 определений полипрагмазии в медицинских словарях касается назначения ЛП [15]. Юридический "довод" в этом вопросе ставит определение полипрагмазии, данное в порядке оказания медицинской помощи по профилю "Клиническая фармакология", в нем оно определяется как одномоментное назначение именно ЛП. Поиск в базе данных MEDLINE среди зарубежных публикаций показывает, что за период 2014-2024 гг. термин "polypragmasy" был использован в 16 статьях, тогда как термин "polypharmacy" - в 10 327. Аналогичный поиск в базе данных Российского индекса научного цитирования (РИНЦ, elibrary.ru) позволил выявить схожие закономерности. Распределение использования терминов в базе данных научных источников было следующим: "polypharmacy" - 8248, "polypragmasy" - 155, "полифармация" - 29, "полипрагмазия" - 1201 источник.

Здесь и далее для обозначения ситуации одномоментного назначения нескольких ЛП нами принят термин "полифармация", а термины "полипрагмазия" и "полифармация" нами рассматриваются как синонимы по отношению к лекарственным средствам.

На настоящий момент в медицинском мировом сообществе нет единого мнения в отношении количественного критерия полипрагмазии и полифармации - числа одномоментно назначенных ЛП и числа ЛП за определенный период времени. В систематическом обзоре N. Jokanovic и соавт. (2015) вариация критерия полипрагмазии составляла от назначения более 2 до более 11 ЛП [16]. В систематическом обзоре N. Masnoon и соавт. (2017) на основе анализа 110 статей было получено 138 определений полипрагмазии. В 46% статей полипрагмазия определялась как назначение пациентам 5 ЛП, тогда как общая вариация критерия составила от ">2" до ">11" [13]. Таким образом, варьируется как качественное, так и количественное определение данного понятия.

Согласно действующему законодательству РФ, под полипрагмазией понимается "одномоментное назначение больному 5 и более наименований лекарственных препаратов или свыше 10 наименований при курсовом лечении" [17]. Порядок назначения ЛП в РФ (Приказ Минздрава России от 24.11.2021 № 1094н) явно определение полифармации не вводит, однако устанавливает необходимость согласования назначения ЛП с заведующим отделением, ответственным дежурным врачом либо другим лицом, уполномоченным приказом главного врача медицинской организации, а также, при наличии, с врачом - клиническим фармакологом в случаях: одновременного назначения 5 и более ЛП одному пациенту; "...при назначении лекарственных препаратов, особенности взаимодействия и совместимости которых согласно инструкциям по их применению приводят к снижению эффективности и безопасности фармакотерапии и (или) создают потенциальную опасность для жизни и здоровья пациента". Таким образом, в действующем законодательстве РФ есть некоторые различия по количественным критериям определения понятия полифармации. ВОЗ при определении полифармации исходит из количественного критерия одномоментного назначения 5 и более ЛП [3].

Отмечено, что исследователями используются различные классификации степени тяжести полифармации: тяжелая полипрагмазия (Major polypharmacy, Hyperpolypharmacy, Excessive polypharmacy), постоянная полипрагмазия (Persistent polypharmacy), хроническая полипрагмазия (Chronic polypharmacy) и др. [13, 15]. Таким образом, результаты исследований поднимают еще одну важную проблему - отсутствие качественной классификации полифармации как явления.

На текущий момент единая терминология по вопросам ВЗЛ находится в процессе разработки. Результаты анализа использования терминов, релевантных проблеме ВЗЛ, представлены в табл. 2.

1.2. Роль клинического фармаколога и источники информации о взаимодействии лекарственных средств

В РФ вопросы, связанные с контролем качества и безопасности фармакотерапии, отнесены к компетенции врача - клинического фармаколога. В соответствии с профессиональным стандартом врач - клинический фармаколог консультирует врачей и пациентов по проблемам выявления полифармации [20]. При выявлении полифармации одной из задач клинического фармаколога является консультация врачей по вопросам механизма развития, профилактики и методов коррекции нежелательных лекарственных реакций при полифармации. Клинический фармаколог должен консультировать врачей по вопросам коррекции фармакотерапии и отмены ЛП, не рекомендованных для применения у пациентов пожилого и старческого возраста в целях борьбы с полифармацией. Однако следует отметить, что рекомендуемая штатная единица клинического фармаколога в медицинской организации предусмотрена на 250 коек или на 500 посещений в смену [17]. Эти нормативы не распространяются на медицинские организации частной системы здравоохранения. Таким образом, в организациях, не имеющих клинического фармаколога, вопросы контроля качества фармакотерапии в части ВЗЛ отдельно не регламентированы.

Следует отметить, что в соответствии с профессиональным стандартом клинический фармаколог должен использовать "информационные системы в сфере здравоохранения и информационно-телекоммуникационную сеть Интернет". Подробная формулировка не конкретизирует вопросы использования систем поддержки принятия врачебных решений для выполнения базовых задач этого специалиста, что увеличивает риск слабой мотивации врачей к их использованию в реальной практике.

В РФ основным источником информации о ВЗЛ является инструкция по медицинскому применению или общая характеристика ЛП. Раздел по оценке ВЗЛ и клинической значимости данного явления в контексте лечения заболеваний иногда включается в состав клинических рекомендаций. Например, в клиническую рекомендацию по лечению артериальной гипертензии включен раздел по рациональным сочетаниям ЛП при назначении комбинированной терапии. Однако данное требование к клиническим рекомендациям не является жестким, а информация представляет собой консенсус экспертов. Соответственно, клинические рекомендации не обеспечивают полноты данных для врача, что ухудшает качество принимаемых клинических решений. По нашему мнению, это свидетельствует в пользу установления жестких требований по включению информации о взаимодействии ЛП в клинические рекомендации.

В РФ в соответствии с п. 4 ст. 64 Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти о "побочных действиях, нежелательных реакциях, серьезных нежелательных реакциях, непредвиденных нежелательных реакциях при применении ЛП, об индивидуальной непереносимости, отсутствии эффективности ЛП, а также об иных фактах и обстоятельствах, представляющих угрозу жизни или здоровью человека...". Держатели или владельцы регистрационных удостоверений ЛП обязаны осуществлять прием, учет, обработку, анализ и хранение поступающей в их адрес от субъектов обращения лекарственных средств и органов государственной власти информации об эффективности и безопасности ЛП, в том числе об особенностях их взаимодействия с другими ЛП. По нашему мнению, сложность сбора, анализа и предоставления информации о нежелательных лекарственных реакциях в связи с потенциальным взаимодействием лекарственных средств не позволяет данному механизму работать эффективно в условиях медицинской организации. Соответственно, большое число нежелательных лекарственных реакций по причине ВЗЛ будет оставаться не идентифицированными в клинической практике.

1.3. Профилактика межлекарственных взаимодействий

В РФ для обеспечения качества и безопасности медицинской помощи используются 4 вида контроля: федеральный государственный, ведомственный, внутренний и контроль в сфере обязательного медицинского страхования - ОМС (ст. 85 Федеральный закон 323-ФЗ). В рамках контроля в системе ОМС среди дефектов медицинской помощи перечислены дефекты под разделом 3.13 "Необоснованное назначение лекарственных препаратов; одновременное назначение лекарственных препаратов со схожим фармакологическим действием" [21]. Документ не конкретизирует, что среди причин необоснованного назначения ЛП может быть назначение ЛП, противопоказанных в силу ВЗЛ. Вместе с тем из всего спектра ВЗЛ нормативный документ регламентирует выявлять только назначение препаратов "со схожим фармакологическим действием", тогда как взаимодействие может осуществляться также на уровне метаболизма ЛП. В этой связи определение необоснованного применения ЛП в рамках Приказа № 231н требует уточнения.

В рамках внутреннего контроля как в условиях поликлиники, так и в условиях стационара Росздравнадзором России рекомендуется наличие инструментов для учета взаимодействия принимаемых и назначаемых ЛП [22, 23]. Среди инструментов рекомендовано использование компьютерных программ - систем поддержки принятия врачебных решений, справочников, например Государственного реестра лекарственных средств, в том числе в электронном виде, памяток для персонала об особенностях ЛВП, круглосуточного доступа в Интернет (в том числе мобильного) с рабочих мест работников. Соответственно, для обеспечения качества и безопасности медицинской деятельности при выписке ЛП должны быть внедрены системы поддержки принятия клинических решений.

Для проведения экспертизы качества медицинские работники используют критерии качества медицинской помощи, утвержденные Приказом Министерства здравоохранения РФ от 10.05.2017 № 203н [24]. Анализ данного документа показывает, что вопросы полифармации и ЛВП в нем не отражены. Как следствие, большое число дефектов оказания медицинской помощи, связанной с назначением потенциально опасных комбинаций, не будет выявляться в процессе экспертизы.

Из вышеизложенного следует, что в РФ вопрос получения достоверной и актуальной информации врачами о ЛВП требует совершенствования и внедрения новых инструментов.

1.4. Системы поддержки принятия клинических решения для оценки межлекарственных взаимодействий (СППКР-ВЗЛ)

Результаты анализа литературы и действующих нормативных документов позволил сформулировать следующие определения, связанные с системами поддержки принятия врачебных решений (табл. 3).

В соответствии со ст. 91 Федерального закона "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" вводится определение информационных систем в сфере здравоохранения, которые осуществляют "сбор, хранение, обработку и предоставление информации об органах, организациях государственной, муниципальной и частной систем здравоохранения и об осуществлении медицинской и иной деятельности в сфере охраны здоровья" [31]. Как правило, информационные системы включают материально-технические, кадровые и организационные ресурсы, необходимые для их функционирования.

В соответствии с Приказом Минздрава России от 24.12.2018 № 911н были установлены требования к государственным информационным системам в сфере здравоохранения субъектов РФ, медицинским информационным системам медицинских организаций и информационным системам фармацевтических организаций. В соответствии с данным приказом медицинские информационные системы на уровне медицинской организации должны обеспечивать "выдачу медицинских заключений, справок, рецептов на лекарственные препараты и медицинские изделия в форме электронных документов" [25]. С технологической точки зрения в основе информационной системы лежит программа или программное обеспечение.

ГОСТР 59765-2021 вводит определение "Программное обеспечение как медицинское изделие" (Software as a Medical Device) - программное обеспечение (в том числе в виде мобильного приложения), не являющееся составной частью медицинского изделия и внедренного ее изготовителем для применения с одной медицинской целью или более [32]. Определяется, что программное обеспечение позволяет "предоставлять информацию для определения совместимости, обнаружения, диагностирования, мониторинга или лечения физиологических состояний, состояния здоровья, заболеваний или врожденных дефектов, являться средством диагностирования, скрининга, мониторинга, определения предрасположенности, прогнозирования, предварительной оценки, определения физиологического состояния".

Под термином "система поддержки принятия решений" (Decision Support System, DSS) понимается информационная система, которая собирает, анализирует информацию и предоставляет полученные результаты человеку для принятия решений в различных областях человеческой деятельности [33]. Система поддержки принятия клинических решений - это ее разновидность, предназначенная для врачебной, сестринской или управленческой деятельности.

Общность термина "СППКР" позволяет предполагать, что к нему относится более широкий контекст: медицинские справочники, медицинские базы данных, информационно-поисковые системы, системы обработки изображений, мобильные приложения, веб-ресурсы, чат-боты.

Частным случаем СППКР в контексте обеспечения качества и безопасности фармакотерапии являются системы, оценивающие ВЗЛ и определяющие риски для пациента в случае использования комбинаций и сочетаний лекарственных средств, - "СППКР-ВЗЛ". Отдельного определения системы поддержки принятия врачебных решений для ВЗЛ не установлено. С точки зрения смыслового содержания анализ научных публикаций показал, что данная система может определяться как программное обеспечение, позволяющее оценивать риск ВЗЛ с целью повышения качества и безопасности фармакотерапии, поддерживающее клинические решения при назначении ЛП (см. табл. 3).

В случае соединения СППКР с индивидуальными (обезличенными) данными пациентов из медицинской информационной системы и выведения подсказки непосредственно в электронную медицинскую карту, такая система требует регистрации в Росздравнадзоре в качестве медицинского изделия.

Нами сформулировано соотношение этих понятий (рис. 1). Медицинская информационная система может представлять собой программное обеспечение, зарегистрированное как медицинское изделие. В то же время отдельные виды программного обеспечения (например, бухгалтерские) могут не являться медицинским изделием.

Перспективы развития СППКР-ВЗЛ. Важным направлением развития СППКР является использование в них искусственного интеллекта (ИИ), который определяется как комплекс технологических решений, позволяющий имитировать когнитивные функции человека [34]. С помощью алгоритмов ИИ можно обеспечить дополнительные функциональные свойства СППКР как в части их разработки (классификация и обработка неструктурированных текстов), так и практического применения, например составление резюме, предметный поиск.

Так, с помощью ИИ может быть извлечена информация о ВЗЛ из источников литературы и сформирован контент для заполнения базы данных [35-37]. Исследователями констатируется, что, несмотря на то что данное направление находится на начальной стадии развития и сопряжено с определенными трудностями, применение ИИ для извлечения информации о ВЗЛ обладает значительным потенциалом. Машинное обучение может быть использовано для прогноза ВЗЛ. На основе имеющейся информации о химической структуре и ранее проведенных исследованиях предпринимаются попытки прогнозировать риски ВЗЛ [38, 39]. Показано, что большие языковые модели могут быть использованы как инструмент интерактивной консультации врача по выбору ЛП [40].

Следует отметить, что в программе обязательного медицинского страхования предусмотрена возможность приобретения только медицинских изделий с применением ИИ при проведении профилактических медицинских осмотров и диспансеризации [Постановление Правительства РФ от 28.12.2023 № 2353]. Однако медицинские организации вправе использовать любые медицинские изделия. К сожалению, нами не была выявлена однозначная методика финансовой оценки погружения подобных технологий в программу ОМС в более широком контексте.

Задача 2. Оценка распространенности межлекарственных взаимодействий в клинической практике и их медико-экономические последствия

Данные различных исследований свидетельствуют о неблагоприятной ситуации в части ВЗЛ. В ранних (1970-1990 гг.) исследованиях в силу различного дизайна наблюдается существенная вариация оценок распространенности ВЗЛ в реальной клинической практике. Так, в обзоре C.A. Jankel и S.M. Speedie (1990) было выявлено что частота регистрации нерациональных сочетаний ЛП колеблется от 2,2 до 70,3%, а симптомы, связанные с ВЗЛ, регистрируются в случаях от 0 до 11,1% [41]. На основании этого исследователи делают вывод, что научному изучению проблемы ВЗЛ препятствует отсутствие утвержденной единой классификации нерациональных сочетаний ЛП.

Дальнейшие исследования также свидетельствуют о высокой вариации оценок распространенности полифармации. По данным J. Hallas и соавт. (1993), было показано, что от 2 до 3% госпитализированных пациентов имели нежелательные лекарственные реакции, связанные с ВЗЛ [42]. Исследование, проведенное в Дании в 1999 г. на 471 тыс. пациентах, выявило, что 1/3 из них назначаются одновременно 2 ЛП, причем в половине этих случаев они могут потенциально взаимодействовать [43]. Согласно исследованию S.V. Dubova и соавт. (2007), было выявлено, что пациентам в возрасте старше 50 лет, обратившимся в амбулаторно-поликлиническое учреждение, назначалось в среднем 5,9±2,5 ЛП и в 80% случаев регистрировалось одно или несколько ВЗЛ. Более того, у 3,8% пациентов были зафиксированы сочетания ЛП, имеющие высокий риск нежелательных реакций [44].

В систематическом обзоре N. Jokanovic и соавт. (2015) был проведен анализ распространенности полифармации по данным 44 исследований [16]. Было выявлено, что распространенность полифармации зависит от количества одновременно назначаемых ЛП. При использовании более 5 ЛП распространенность полифармации колеблется от 38 до 91%.

По данным систематического обзора и метаанализа 2018 г., у 33% пациентов общего профиля и 67% пациентов, получающих интенсивную терапию в стационаре, были выявлены ВЗЛ [45]. Подобное исследование, проведенное 2020 г., свидетельствует о 9,2% распространенности клинически манифестирующих ВЗЛ [46]. В то же время актуальный метаанализ 2023 г. демонстрирует несколько иные результаты: совокупная распространенность потенциальных ВЗЛ составляет почти 65%, а частота клинически манифестирующих случаев - 17,2% [47].

Последние исследования распространенности нежелательных реакций при оказании медицинской помощи в амбулаторных условиях также не внушают оптимизма. Примерно у 7% пациентов регистрируется не менее 1 нежелательного события. В структуре причин возникновения событий в 64% случаев причинным фактором является лекарственное вещество. Авторами исследования отмечено, что в 25% случаев нежелательные события можно было предотвратить [48].

К факторам увеличения риска ВЗЛ относят полифармацию, возраст пациента, наличие нескольких хронических заболеваний. В Дании по результатам исследования ВЗЛ среди пожилых пациентов было выявлено, что 4,4% из них получали лечение комбинациями лекарств, несущими риск тяжелых взаимодействий [49]. В исследовании С. Zhan и соавт. (2005) были изучены закономерности назначения ЛП у пожилых пациентов. Было выявлено, что у пожилых пациентов почти в 1% случаев от всех визитов, на которых было назначено 2 и более ЛП, возникало как минимум одно нежелательное последствие от их сочетания [50].

Дополнительным фактором увеличения рисков ВЗЛ является расширение перечня зарегистрированных ЛП. Этому способствует интенсивный научно-технический прогресс, стимулирующий внедрение инновационных лекарственных средств. В переиздаваемом справочнике межлекарственных взаимодействий Hansten P.D., Horn J.R. на 2013 г. было описано несколько тысяч взаимодействий [51]. Авторы продолжают переиздавать справочник в связи с постоянным увеличением числа изученных взаимодействий.

Анализ российских публикаций по проблеме ВЗЛ показал, что большинство из них имело низкое качество методологии проведения, соответственно они были исключены из сравнительного анализа. Большая часть статей не являлась клиническими исследованиям и была выполнена в формате повествовательного обзора мнения эксперта, причем методология отбора статей для большинства таких обзоров не была установлена.

Тем не менее нами было отобрано несколько публикаций отечественных авторов. Так, А.С. Казаков и соавт. (2013) проанализировали 1176 спонтанных сообщений, поступивших в отечественную базу данных за 15 мес с начала 2010 г. [52]. Назначение потенциально опасных комбинаций было зафиксировано в 20,5% случаев. Из них нежелательные реакции, обусловленные взаимодействием ЛП, развились в 19,8% случаев, причем более 70% из них были серьезными. В исследовании О.О. Кирилочева и соавт. (2017) был проведен анализ на основе парного сравнения 132 ЛП, включенных в формулярный перечень стационара психиатрического профиля [53]. Общее количество возможных комбинаций составило 8712, среди которых 21,6% комбинаций сопровождалось потенциальным взаимодействием. В 9,5% комбинаций взаимодействия имели значимую ("Major") категорию. Наиболее часто нежелательные лекарственные реакции, связанные с межлекарственным взаимодействием, включали удлинение интервала Q-T, увеличение риска развития кровотечений, серотониновый синдром, артериальную гипертензию и экстрапирамидные расстройства. Следует отметить, что данное исследование было модельным и не отражает реальную частоту встречаемости комбинаций в клинической практике.

Последействиями нежелательных лекарственных реакций являются снижение эффективности фармакотерапии, ухудшение клинических исходов, увеличение затрат на дополнительную медицинскую помощь. В исследовании C.A. Jankel и L.K. Fitterman (1993) было выявлено, что 2,8% госпитализаций было вызвано нежелательными лекарственными реакциями по причине их взаимодействия [54].

Задача 3. Классификация и требования к составным элементам современных СППКР-ВЗЛ

История создания информационных систем насчитывает более 40 лет. Первые попытки автоматизации справочников по ВЗЛ появились одномоментно с появление настольных компьютеров в 80-х годах прошлого столетия. Совершенствование этих систем происходило по мере развития аппаратного обеспечения, ускорения скорости анализа данных, снижения стоимости хранения информации и появления локальных и глобальных компьютерных сетей.

Одной из целей создания информационных систем поддержки принятия врачебных решений в части фармакотерапии является создание полноценной среды управления данными: сбора информации из различных источников (внутренних и внешних баз данных), фильтрации данных низкого качества и достоверности, анализа полученной информации и представления данных в удобном для конечного пользователя формате и форме [55]. С целью повышения качества и безопасности фармакотерапии информационная система должна анализировать данные из существующих источников информации по лекарственным средствам и предоставлять результаты врачу для содействия ему в решении клинических задач: назначения, отмены или корректировки дозы ЛП в конкретной клинической ситуации у конкретного пациента.

В исследовании A. Spinewine и соавт. (2002) был проведен систематический обзор оценки эффективности фармакологических медицинских информационных систем в принятии врачебных решений [56]. Согласно результатам исследования, пассивное информирование врачей является эффективным способом донесения информации до медицинских работников, что во многих случаях приводит к улучшению результатов лечения пациентов, однако имеется необходимость дополнительного исследования для оценки влияния различных факторов на этот процесс и выработки единых критериев оценки информационных систем.

Отправной точкой разработки СППКР по оценке ВЗЛ являлись классические справочники взаимодействий лекарственных препаратов. Наиболее часто цитируемым трудом в данной области является справочник K. Baxter и I.H. Stockley, который на текущий момент претерпел 10 изданий [57]. Первые поколения СППКР-ВЗЛ представляли собой программное обеспечение, распространяемое на дискетах: Drug Master 89 [58], Drug Therapy Screening System (DTSS) [59]. Исследователями была отмечена сложность обучения персонала использованию систем, ограниченность содержащейся в них информации, дополнительные затраты на обслуживание персональных компьютеров.

На настоящий момент СППКР-ВЗЛ прошли определенные этапы эволюции и представляют собой постоянно обновляемое программное обеспечение (ПО), доступное через интернет, имеющее версии для различных платформ, позволяющее ускорить получение релевантной информации о механизме взаимодействия и тактике врача в ситуации назначения комплексной фармакотерапии. Единой классификации СППКР-ВЗЛ нет, что определяет их существенное разнообразие (табл. 4). При описании и сравнении ПО можно отметить следующие классификационные критерии: целевая аудитория, технологическая реализация, структура и наполнение информационной базы данных, принципы описания ВЗЛ.

Большинство СППКР-ВЗЛ предназначены для врачей, однако во всех существующих интернет-версиях имеется возможность получения информации для всех заинтересованных лиц, в том числе пациентов. В отдельных случаях (например, DRUGS.COM) система предоставляет несколько уровней (профессиональные и непрофессиональный) доступа к информационной базе данных. Использование СППКР-ВЗЛ отдельными целевыми аудиториями (студентами высших учебных заведений, клиническими фармакологами, научными и педагогическими работниками) не регламентировано, что, по нашему мнению, является допущением.

С технологической точки зрения СППКР-ВЗЛ является ПО, которое может быть установлено на стационарный компьютер, планшет, мобильный телефон или представлять собой веб-сервис, доступный через интернет. Интерфейс взаимодействия в виде диалоговых окон и структуры предоставления информации на экране существенно различается между различными информационными системами. Основным недостатком СППКР-ВЗЛ в виде ПО для компьютера была сложность обновления базы данных [58]. По этой причине большинство ПО эволюционировало в веб-сервисы, лишенные данного недостатка. Кроме того, веб-сервисы не требуют установки на компьютеры, что снижает операционные расходы медицинской организации на их поддержку.

Среди основных компонентов СППКР-ВЗЛ разными авторами выделяются [61, 62]:

· база данных о ВЗЛ;

· алгоритмы по заполнению и актуализации базы данных;

· интерфейс работы с базой данных;

· структура описания ВЗЛ;

· справочники для структурированного описания ВЗЛ.

База данных о ВЗЛ представляет собой реляционное хранилище информации, содержащее структурированное описание ВЗЛ. Структура описания, классификационные характеристики лекарственных взаимодействий существенно варьируют в разных СППКР-ВЗЛ, являются оригинальными и в ряде случаев запатентованными технологиями. Алгоритмы обновления базы данных в изученных источниках не раскрывались разработчиками.

Интерфейсный компонент СППКР-ВЗЛ представляет собой набор программ по взаимодействию с базой данных и предоставлению различных сервисов. Интерфейс существенным образом влияет на удобство использования и скорость получения необходимой информации для пользователя.

Существенной составляющей систем является набор справочников: диагнозов (МКБ-10), нежелательных лекарственных реакций (MedDRA), торговых и непатентованных названий лекарственных веществ и ЛП. Принцип работы всех систем основан на анализе рецептов на все одномоментно назначенные ЛП. На основе алгоритмов анализа данных происходит сличение различных сочетаний ЛП и вывод сочетаний, которые потенциально опасны или нуждаются в мониторинге [62]. Для оценки эффективности СППКР-ВЗЛ могут быть использованы различные дашборды, помогающие оценивать полноту данных, скорость обновления базы данных и др. [63].

На основе анализа источников литературы можно сформулировать следующие обязательные структурные элементы современной СППКР-ВЗЛ:

· использование современных реляционных баз данных для хранения информации;

· обеспечение достоверности данных на основе алгоритмов наполнения базы данных информацией из имеющихся источников;

· обеспечение актуальности данных на основе алгоритмов обновления данных;

· наличие формализованной структуры описания ВЗЛ, учитывающей современное развитие науки;

· использование утвержденных или общепринятых классификаторов и кодификаторов (МКБ-10, MedDRA, медицинских услуг, форм, доз ЛП и т.д.).

Задача 4. Результаты анализа публикаций по сравнительной оценке информационных систем по оценке межлекарственных взаимодействий и формирование сводных критериев эффективности подобных информационных систем

В соответствии с действующими профессиональными стандартами врачи при назначении лечения должны проводить "оценку эффективности и безопасности применения лекарственных препаратов, медицинских изделий, лечебного питания и иных методов лечения". Однако в проанализированных публикациях нами не было выявлено исследований, посвященных вопросам разработки унифицированных критериев для оценки эффективности и безопасности СППКР. Соответственно, не было выявлено исследований информационных систем, медицинского ПО и СППКР, использующих формализованный набор критериев для оценки их эффективности. При этом СППКР проходят клинические испытания в процессе регистрации как медицинского изделия, однако необходимо отметить, что, в отличие от ЛП, комплекс доклинических и клинических исследований для них не требуется.

Критерии оценки эффективности СППКР-ВЗЛ сформулированы нами путем последовательного анализа научных публикаций в порядке времени их создания.

Одной из первых попыток обоснования использования информационных систем для прогнозирования нежелательных сочетаний ЛП было исследование Р. Линнарсона, опубликованное в "Scandinavian Journal of Primary Health Care" в 1993 г. Данное исследование является значимым вкладом в понимание проблемы потенциальных взаимодействий лекарств в рамках первичной медико-санитарной помощи и необходимости информационных технологий для повышения качества фармакотерапии [64]. Статья прослеживает уровень возможных взаимодействий лекарств в общей врачебной практике с точки зрения врача-терапевта, который выписывает ЛП. Исследование проводилось в формате ретроспективного анализа базы данных компьютерных медицинских записей пациентов с использованием структурированных запросов (использование ключевых слов и логических операторов). Примерно 55 000 рецептов были проанализированы на предмет возможных взаимодействий лекарств. В результате было обнаружено 1074 случая потенциальных ВЗЛ, что составляет около 2% от общего числа рецептов. Результаты исследования показали, что риск ВЗЛ был выше у пациентов, принимавших 2 и более ЛП (12%), и у пожилых пациентов старше 65 лет (22%).

В исследовании был сделан вывод о необходимости повышения осведомленности врачей о потенциальных взаимодействиях лекарств. Анализируя различные пути повышения эффективности труда врача, авторы отмечают, что правильно разработанная компьютерная система поддержки принятия врачебных решений по выписке ЛП поможет врачам выявлять клинически значимые ВЗЛ и снизить риск нежелательных лекарственных реакций.

В исследовании T.K. Hazlet (2001) было оценено 9 программ для выявления взаимодействий лекарств по показателям чувствительности, специфичности, положительного и отрицательного предиктивного значения [65]. Для сравнительной оценки была сформирована выборка из 16 хорошо документированных взаимодействий лекарств в шести "модельных" профилях пациентов. По результатам исследования программа не смогла выявить клинически значимые взаимодействия в 33% случаев. Чувствительность программ варьировала от 0,44 до 0,88 (идеальный показатель 1,00); специфичность - от 0,71 до 1,00; положительное предиктивное значение - от 0,67 до 1,00; отрицательное предиктивное значение - от 0,69 до 0,90. По мнению исследователей, эффективность большинства программ для выявления ВЗЛ оказалась неоптимальной и необходимо их дальнейшее совершенствование для повышения качества поддержки принятия врачебных решений.

В исследовании R. Barrons (2004) было оценено 9 программ оценки риска ВЗЛ [27]. В качестве выборки использовали 80 пар эталонных ВЗЛ: 40 пар были отмечены как клинически важные, а 40 - как клинически незначимые, в зависимости от степени тяжести и требуемого действия. Достоверность взаимодействий подтверждалась фармакокинетическими исследованиями или предупреждениями производителя.

В рамках сравнительного анализа проводили оценку точности и полноты выявления взаимодействий программами в эталонной выборке. В исследовании был оценен критерий "всесторонности" (comprehensiveness) по следующим компонентам ВЗЛ: тяжесть (severity), начало (onset), механизм (mechanism), степень документирования информации (level of documentation), необходимые действия медицинского работника (management), обсуждение случаев (case discussions), связанные ЛП (related drugs) и ссылки на источники (references). Для оценки удобства использования (ease of use) каждая программа измерялась по времени, необходимому для получения информации и принятия решений для 5 клинически важных взаимодействий лекарств. Автором исследования разработан композитный критерий для оценки каждой программы, основанный на формуле: общий балл = балл за точность (50% от общего) + балл за всесторонность (25% от общего) + балл за удобство использования (25% от общего).

Точность оценки программами ВЗЛ существенно различалась: чувствительность варьировала от 0,87 до 1, специфичность - от 0,7 до 1. Всесторонность (comprehensiveness) программ варьировала от 50 до 200 баллов (максимальная оценка). Отдельные программы выдавали только механизм взаимодействия и тактику врача, тогда как другие обеспечивали врача всесторонней информацией, включая классификацию тяжести, указание на клиническую картину манифестации взаимодействия. Удобство использования программ в исследовании варьировала от 12,9 до 5,2 с на получение врачом необходимой информации.

В исследовании P. Vonbach и соавт. (2008) была проведена оценка 9 программ скрининга ВЗЛ [66]. Для сравнительной оценки информативности использовали 100 наиболее часто используемых ЛП в Государственной больнице Бадена, Швейцария. Для оценки точности проверяли 30 ЛП с клинически значимыми ВЗЛ и 30 контрольных (без взаимодействий) ЛП. Кроме того, с использованием справочника лекарственных взаимодействий Стокли (Stockley’s Drug Interactions) на наличие ВЗЛ оценивали профили 16 пациентов [57].

Из 9 программ только 4 были включены в исследование: Drug Interaction Facts, Drug-Reax, Lexi-Interact и Pharmavista. Drug Interaction Facts содержала наименьшее количество препаратов и поэтому была наименее информативной программой. Lexi-Interact объединяет многие ВЗЛ в одну группу, что приводит к менее специфичной информации. Pharmavista и Drug-Reax предлагают наиболее информативные описания (монографии) ЛП. В анализе точности Lexi-Interact показала наилучшую чувствительность (1,00), тогда как Drug-Reax и Pharmavista (по 0,83) и Drug Interaction Facts (0,63) были менее чувствительными. Анализ профилей пациентов показал, что из 157 ЛП, обнаруженных в сумме всеми программами, только 18 (11%) были обнаружены каждой из них. Ни одна программа не обнаружила более 50% от общего числа ЛП. Дальнейшая оценка с использованием справочника Стокли в качестве "золотого стандарта" показала, что Pharmavista имела наилучшую чувствительность 0,86 (по сравнению с Drug Interaction Facts, Lexi-Interact и Drug-Reax с чувствительностью 0,71 у каждой) и положительную прогностическую ценность 0,67.

По мнению исследователей, ни одна из 4 тестируемых программ скрининга ВЗЛ не является идеальной, у каждой программы есть свои сильные и слабые стороны, о которых важно знать. Pharmavista предлагает самую высокую чувствительность из оцененных программ со специфичностью и положительной прогностической ценностью в приемлемом диапазоне.

В систематическом обзоре T. Roblek и соавт. (2015) была представлена попытка систематизации исследований по оценке эффективности программ для выявления ВЗЛ [67]. Результаты исследования свидетельствуют о том, что лишь немногие из проведенных исследований оценили распространенность потенциальных взаимодействий между ЛП с использованием двух или более электронных баз данных. Цель таких исследований заключалась в оценке релевантности в отношении частоты и степени тяжести обнаруженных ВЗЛ в различных информационных системах. В 4 исследованиях была проведена оценка уровня согласованности информации и показано, что уровень согласованности в идентификации ВЗЛ оказался неожиданно низким. В 2 исследованиях, которые оценили распространенность потенциальных ВЗЛ с использованием программных продуктов Lexi-Interact^® и Micromedex^® Drug-Reax, коэффициент согласованности информации между программами составил от 18,9 до 20,5%. В обоих исследованиях Lexi-Interact^® выявил больше взаимодействий между исследуемыми препаратами. По мнению исследователей, эти результаты подчеркивают необходимость дальнейших исследований и сравнительного анализа ПО для оценки взаимодействий между препаратами. Понимание различий в результатах, полученных разными программами, может помочь улучшить качество обнаружения и предотвращения нежелательных взаимодействий между препаратами, что в свою очередь приведет к повышению безопасности лекарственной терапии и улучшению результатов лечения пациентов.

В работе R. Kheshti и соавт. (2016) была проведена оценка 5 программ для оценки ЛВ: Lexi-Interact [v. 1.12.1 (162) ed 2013], Micromedex Drug Interactions (v. 1.46 ed 2013), iFacts (Facts and Comparison’s Drug Interactions Facts) (v. 2.9 ed 2013), Medscape (V. 3.2.1 ed 2013) и Epocrates (v. 5 ed 2013) [60]. Авторы исследования использовали 360 случайно выбранных наборов пар ЛП, а также 40 пар клинически значимых взаимодействий для определения точности каждой программы. Для сбора информации о ВЗЛ каждой пары исследователи использовали мнение клинического фармацевта, справочник Stockley’s Drug Interaction, базы данных статей: PubMed, Scopus и Google Scholar. Для каждой программы рассчитывали суммарный балл за точность и информативность. Оценка информативности каждой программы осуществлялась по количеству компонентов в описании ВЗЛ. Согласно результатам исследования, программы Lexi-Interact и Epocrates показали наибольшую точность, набрав 250 из возможных 400 баллов. На 3-м, 4-м и 5-м местах оказались программы Micromedex, Medscape и iFacts с результатами 236, 202 и 191 баллов соответственно. В тесте на информативность программа iFacts показала наивысший балл - 134 из возможных 134, в то время как Lexi-Interact заняла 2-е место, набрав 120 баллов. В общей сложности программы Lexi-Interact и Micromedex показали наилучшие результаты с оценками 370 и 330 баллов из 534 возможных. В заключение авторы указывают на возможность увеличения чувствительности за счет комбинации нескольких программ и вмешательства опытного фармацевта.

В работе N. Muhič и соавт. (2017) была проведена сравнительная оценка трех программ для анализа взаимодействий - Complete Drug Interaction^®, Lexicomp^® Online™ и Drug Interaction Checker^® - по критериям чувствительности (sensitivity), специфичности (specificity), позитивного и негативного прогностического значения (positive and negative predictive values) [68]. В результате у 37 из 795 включенных пациентов, принимавших как минимум 2 ЛП, было обнаружено 50 клинических значимых ВЗЛ: кровотечения, гиперкалиемия, гипотония и др. Система Complete Drug Interaction показала лучшую чувствительность (0,76), в то время как этот показатель был ниже у Lexicomp Online (0,50) и Drug Interaction Checker (0,40). У программ Complete Drug Interaction и Drug Interaction Checker положительные предиктивные значения составили 0,07; у Lexicomp Online - 0,04. Исследователи не обнаружили различий между программами по критериям специфичности и отрицательных предиктивных значениях.

В исследовании K.W. Fung и соавт. (2017) была проведена сравнительная оценка извещений, генерируемых тремя базами данных по ВЗЛ "First Databank, Micromedex, and Multum" [30]. В исследовании была проведена оценка размера баз данных по ВЗЛ. First Databank имела в составе 1,6 млн пар взаимодействий, Micromedex - 4,5 млн и Multum - 4,8 млн. Из суммарного количества идентифицированных пар препаратов 79% присутствовали только в одной, а 5% - во всех трех. Наиболее согласованные между базами взаимодействия касались категорий "противопоказанных" взаимодействий и "серьезных".

Пример сравнительной визуализации данных ВЗЛ трех СППКР-ВЗЛ, по данным [30], представлен на рис. 2. Диаграмма демонстрирует существенную вариацию в отношении описания ВЗЛ между различными программами. Только 434 взаимодействия были описаны во всех трех информационных системах.

В заключение исследования отмечается, что 3 коммерческие базы данных о взаимодействии лекарств существенно отличаются по своему объему. Это приводит к ограниченному пересечению данных, однако высокий уровень согласованности отмечен для категории противопоказанных ВЗЛ.

В работе S. Monteith и соавт. (2019) было проведено исследование степени согласованности оценок, даваемых 6 программами для оценки ВЗЛ [29]. Дизайн исследования был основан на оценке 100 пар ЛП. В 67 парах присутствовали психиатрический и не психиатрический препараты, а в 33 парах - 2 психиатрических препарата. Категория ЛП, присвоенная 6 программами, сравнивалась с использованием процента согласования и меры надежности межрейтингового коэффициента Флайса-Каппа. Общий процент согласования для категории ВЗЛ в исследуемой выборке составил 66%, а критерий Флайса-Каппа был достоверным. Степень клинической значимости потенциального ВЗЛ часто различается среди программ. По мнению авторов, для снижения риска недостоверных данных врачам необходимо оценивать информацию из нескольких источников.

В 2020 г. эти исследователи перепроверили данные ранее проведенного исследования с учетом обновления базы данных [7]. Однако было выявлено, что, несмотря на улучшения программ, различия между ними сохранились. На основе результатов исследования был выдвинут тезис о необходимости стандартизации методологии оценки клинической значимости ВЗЛ и методов оценки программ для оценки ЛП.

Исследование B. Suriyapakorn и соавт. (2019) было основано на сравнительной оценке эффективности двух программ Micromedex и Drugs.com для выявления ВЗЛ при фармакотерапии метаболического синдрома [28]. Данное исследование направлено на сравнение эффективности программ в обнаружении ВЗЛ при медикаментозном лечении метаболического синдрома. Из 90 препаратов, применяемых для лечения метаболического синдрома и его осложнений, 6 не были найдены ни в Micromedex, ни в Drugs.com, и для анализа было использовано 84 лекарственных средства. В системе Micromedex выявлено 724 взаимодействия, а в Drugs.com - 1122. При этом только 37,43% (481 сочетания) имели одинаковые уровни клинической значимости по данным обеих программ. Авторы отмечают, что, несмотря на более высокую чувствительность Drugs.com к выявлению потенциальных межлекарственных взаимодействий, информативность программы Micromedex выше.

В исследовании P.I. da Silva и соавт. (2021) было проведено сравнительное исследование трех СППКР-ВЗЛ в контексте фармакотерапии, назначенной госпитализированным пациентам с ВИЧ/СПИДом [69]. Была проанализирована распространенность ВЗЛ, распределение по степени тяжести, а также согласованность информации Drugs, EpocratesRx и Micromedex. Был проведен анализ чувствительности, специфичности, положительных или отрицательных предиктивных значений. На основе результатов исследования было выявлено, что 33 пациентам с ВИЧ/СПИДом назначено 373 ЛП. Распространенность ВЗЛ составила 13,9% (Micromedex), 22,2% (EpocratesRx) и 24,8% (Drugs). В Micromedex большинство (71,2%) взаимодействий классифицировались как серьезные, тогда как в Drugs^® и EpocratesRx^® большинство ВЗЛ определялись как минимальные. Анализ показал, что Drugs^® обладает большей чувствительностью (75,4%), тогда как специфичность, PPV, NPV и точность у трех программ сопоставимы.

В исследовании A. Abbas и соавт. (2021) оценивали 720 назначений ЛП с использованием двух СППКР-ВЗЛ - Micromedex^® и Lexicomp^® [70]. Было установлено, что Micromedex выявил 17,4% назначений, имеющих как минимум одно взаимодействие, тогда как Lexicomp - 31,9%. Была выявлена умеренная степень согласия между Lexicomp^® и Micromedex^® в определении ВЗЛ (каппа Коэна = 0,546). Micromedex^® классифицировал 61,6% взаимодействий как серьезные, в то время как Lexicomp^® - только 30,8%.

В исследовании R.T. Meregalli и соавт. (2022) была оценена согласованность информации о потенциальном взаимодействии между варфарином и антибактериальными ЛП с использованием различных электронных баз данных (UpToDate, Drugs.com, Medscape и Micromedex) в части информации о механизме взаимодействия лекарств, классификации степени тяжести и клинической тактике врача [8]. Было выявлено, что общая степень согласованности между СППКР по классификации взаимодействия лекарств составила 30%; для механизма взаимодействия лекарств общая степень согласованности составила 12%; общая степень согласованности по клиническому ведению взаимодействий лекарств составила 18%. Соответственно, авторы сделали заключение об относительно низкой степени согласованности по всем трем аспектам.

В исследовании M. Hecker и соавт. (2022) была проведена оценка согласованности извещений трех СППКР-ВЗЛ (Stockley’s, Drugs.com и MediQ) по ВЗЛ у пациентов с рассеянным склерозом [71]. Были оценены листы назначений 627 пациентов. По количеству выявленных ВЗЛ на 1-м месте был MediQ (n=1,161). С использованием Drugs.com и Stockley’s было выявлено 923 и 706 взаимодействий соответственно. По доле "тяжелых" взаимодействий программы распределялись следующим образом: Stockley’s - 37,4%, Drugs.com - 14,4% и MediQ - 0,9%. Среди нежелательных сочетаний лекарственных веществ только 18,9% были обнаружены всеми информационными системами, а 3,3% имели одинаковый уровень тяжести во всех программах. В заключение отмечается, что информация о ВЗЛ различается между рассмотренными СППКР-ЛВ. Авторами рекомендуется использовать несколько ресурсов для оценки ВЗЛ.

В исследовании E. Kontsioti и соавт. (2022) была проведена оценка согласованности трех СППКР-ЛВ (British National Formulary (BNF), Thesaurus и Micromedex) в отношении пар взаимодействующих лекарств, оценки степени тяжести лекарственного взаимодействия, оценки доказательств и рекомендаций по корректировке фармакотерапии при наличии ВЗЛ [6]. По результатам исследования в трех СППКР-ВЗЛ содержится 6970 общих пар взаимодействующих ЛП, что составляет 13,5% от всех ВЗЛ British National Formulary, 18,3% - в Thesaurus и 10,7% - в Micromedex. Micromedex и Thesaurus в целом показали более высокие уровни сходства в оценках тяжести, в то время как BNF согласовывался больше с Micromedex по ВЗЛ высокой клинической значимости. Также было обнаружено разнообразие и несогласованность СППКР-ВЗЛ в части рекомендаций для врачей по корректировке фармакотерапии. В разных СППКР-ВЗЛ используются различные формулировки в отношении ведения пациентов в условиях совместного назначения ЛП: "мониторинг", "корректировка дозы", "использование с осторожностью", "период очищения", "модификация назначения". На основе исследования авторы констатируют, что существует значительное разнообразие описания ЛП, что может иметь неблагоприятные последствия для безопасности пациентов, и обосновывает необходимость в гармонизации и стандартизации методологии оценок.

В исследовании D.M. Sulaiman и соавт. (2023) была проведена сравнительная оценка эффективности Google Bard и Lexicomp^® Online™ при оценке ВЗЛ с антибактериальными препаратами [72]. В исследование было включено 414 рецептов. Результаты работы показали, что общее количество выявленных нежелательных сочетаний ЛП с помощью Lexicomp и Google Bard составило 90 и 68 соответственно. Были выявлены различия в отношении рейтинга, степени тяжести и надежности. Исследователи отметили, что оба инструмента имеют свои сильные и слабые стороны и не должны использоваться отдельно для окончательных клинических решений. В настоящее время Lexicomp может считаться авторитетным инструментом для скрининга ВЗЛ, в то время как Google Bard пока не обладает достаточной точностью и надежностью для подобных скринингов.

К сожалению, в анализ не были включены исследования, проведенные в РФ, по причине низкого методологического качества. Большинство публикаций представляет собой декларативное описание субъективного мнения авторов об эффективности изучаемых систем, конкретные факты или экспериментальные данные не приводятся. В РФ нами не найдено ни одного исследования, в котором на основе контролируемого исследования была проведена оценка сравнительной эффективности СППКР-ВЗЛ.

Свод основных исследований с указанием критерия оценки и основного результата представлен в табл. 5.

Результаты проведенного анализа показывают, что существенной проблемой является отсутствие отечественных исследований по сравнительной оценке СППКР-ЛВ и, соответственно, обсуждению путей совершенствования данных систем.

Дополнительной проблемой является нередкое игнорирование врачом, назначающим лекарственную терапию, предупреждений информационных экспертных систем о потенциальных ВЗЛ ввиду высокой частоты их демонстрации и не всегда полноценной подтвержденности клинических проявлений, что называется в медицинской научной литературе "усталостью от предупреждений" ("alert fatigue") [73]. Соответственно, важным критерием оценки эффективности СППКР-ВЗЛ является оценка степени использования предупреждений для коррекции фармакотерапии и степени удобства предоставления информации для медицинских работников.

Анализ зарубежных систем СППКР-ВЗЛ в целом показал актуальность, необходимость и эффективность подобных систем для повышения качества и безопасности фармакотерапии. Однако между зарубежными системами выявлена существенная вариация в части информативности, объема информации, специфичности, чувствительности и других показателей. Это связано с отсутствием унифицированных критериев для сравнительной оценки СППКР-ВЗЛ при внедрении в клиническую практику. Следует отметить также и отсутствие утвержденных референтных систем, с которыми возможно было бы проводить сравнение. Все вышеизложенное отражает слабость методологических подходов оценки эффективности информационных систем как в РФ, так и в мире.

Анализ эффективности и безопасности зарубежных СППКР-ВЗЛ систем позволяет сформулировать следующие сводные критерии для их оценки:

• информативность - наличие структурированного описания ВЗЛ, включающего не только описание взаимодействия, но и рекомендации по тактике врача в ситуации назначения сочетанной фармакотерапии; может рассматриваться только в сравнительном аспекте с референтной системой по заранее установленному набору критериев; в качестве наиболее часто встречающихся по данным литературы показателей можно привести следующие:
• информация о механизме взаимодействия;
• информация о степени тяжести взаимодействия;
• описание возникающих нежелательных реакций;
• описание изменения фармакологических эффектов;
• рекомендации для врача;
• рекомендации для пациента;
• перечень инструментальных, лабораторных анализов для выявления ВЗЛ;
• удобство - удобство работы с системой для практического врача и скорость получения необходимой информации; оценивается на основе разработанных анкет для конечного пользователя, с помощью которых проводится сравнительная оценка для различных систем; результаты оценки референтной СППКР-ВЗЛ могут быть использованы как эталонные показатели для сравнительной оценки;
• учет факторов, влияющих на риск развития ВЗЛ, в том числе: пол, возраст, генетические особенности, форма лекарственного средства, доза, путь введения;
• использование утвержденных классификаторов, кодификаторов руководств и клинических рекомендаций при описании ВЗЛ;
• объем информации в виде числа ВЗЛ в разрезе групп ЛП и степени тяжести.

На основе референтной выборки пар ЛП можно провести сравнительную оценку СППКР-ВЗЛ по следующим критериям:

• чувствительность - отражает долю взаимодействий, которые правильно идентифицированы информационной системой как таковые среди всех пар лекарственных веществ, которые взаимодействуют при назначении; может быть оценена для эталонной выборки пар ЛП, и идеальным значением является 100%;
• специфичность - отражает долю пар лекарственных веществ, определяемых системой как невзаимодействующие к общему числу истинно не взаимодействующих пар; может быть оценена для эталонной выборки пар ЛП, и идеальным значением является 100%;
• уровень согласованности результатов оценки - соответствие числа и структуры ВЗЛ по степени клинической значимости существующим референтным справочникам, клиническим рекомендациям по вопросу ВЗЛ; должен стремиться к 100%, однако в проведенных исследованиях данный показатель в среднем составлял около 20%.

Выводы и рекомендации

1. Полипрагмазия остается значимой проблемой как в Российской Федерации, так и за рубежом, обусловленной широкой распространенностью и существенными последствиями для системы здравоохранения. ВЗЛ с клиническими проявлениями фиксируются в 3-17% случаев медицинской помощи. Неблагоприятные сочетания лекарственных средств, по данным различных исследований, отмечаются в диапазоне от 2,2 до 70,3% случаев. В клинической практике такие взаимодействия приводят к снижению эффективности фармакотерапии и развитию нежелательных реакций, что затрудняет врачам подбор оптимального лечения и достижение необходимых клинических исходов. На уровне всей системы здравоохранения данное явление связано с экономическими потерями (дополнительными расходами на медицинскую помощь и ЛП), снижением продолжительности и ухудшением качества жизни пациентов. Это подчеркивает необходимость разработки методов прогнозирования и профилактики неблагоприятных ВЗЛ с использованием информационных систем и систем поддержки врачебных решений.
2. Выявлена неполнота и несогласованность определений и терминов в нормативной базе РФ по проблеме полифармации. Это приводит к разногласиям среди экспертов в оценке распространенности и медико-социальных последствий ВЗЛ. Результаты различных научных исследований слабо согласуются между собой. Соответственно, необходима гармонизация определений полифармации и полипрагмазии, в том числе разработка количественных и качественных критериев полифармации с позиции доказательной медицины в рамках клинических рекомендаций и руководств. Целесообразно создание классификаторов ВЗЛ, в том числе классификации клинической значимости, достоверности и частоты встречаемости ВЗЛ.
3. Регулирование вопросов качества фармакотерапии в части назначения нескольких ЛП в РФ осуществляется недостаточно полно. В действующих критериях качества медицинской помощи отсутствуют критерии диагностики, профилактики и коррекции полифармации. Процесс экспертизы полифармации не встроен в систему экспертизы качества медицинской помощи. Это приводит к существенной недооценке влияния данного фактора на качество и безопасность медицинской помощи в РФ. Соответственно, критерии оценки качества фармакотерапии, связанные с нерациональными и небезопасными сочетаниями ЛП, должны быть включены в действующие документы контроля и экспертизы качества. В требования к клиническим рекомендациям, утверждаемым профессиональными медицинскими сообществами, необходимо включить раздел по вопросам ВЗЛ, которые клинически важны в контексте лечения данного заболевания.
4. СППКР играют значительную роль в профилактике рисков ВЗЛ, позволяя анализировать большие объемы информации и оценивать различные комбинации лекарственных средств. Исследования за рубежом показали, что применение СППКР для предотвращения ВЗЛ улучшает точность, актуальность и оперативность оценки комбинаций препаратов. Однако сравнительный анализ эффективности таких систем выявил сложность их объективной оценки из-за значительных различий в структуре и функциональных возможностях. Все изученные работы носили описательный характер, при этом контролируемые исследования не проводились. Соответственно, требуются дальнейшие исследования с более строгим методологическим подходом, чтобы подтвердить взаимосвязь между внедрением СППКР-ВЗЛ и улучшением качества медицинской помощи, а также дать полную оценку эффективности данных систем.
5. В настоящее время требования к структуре современных СППКР-ВЗЛ не имеют четкой формализации. Сравнительный анализ систем СППКР-ВЗЛ в России и за рубежом, а также справочников по оценке ВЗЛ выявил значительные различия по полноте представляемых данных, структуре подачи информации и набору рекомендаций для врача, что подчеркивает необходимость разработки унифицированных требований. Оптимальным подходом является создание стандартов, регулирующих ключевые аспекты СППКР-ВЗЛ, включая интерфейс, структуру описания ВЗЛ, методологию оценки механизма взаимодействия, рекомендации для врачей и пациентов, а также способы оценки клинической значимости взаимодействий.

На основе анализа литературы нами были сформулированы следующие требования к СППКР-ВЗЛ:

• использование современных реляционных баз данных для хранения информации;
• обеспечение достоверности данных на основе алгоритмов наполнения базы данных информацией из имеющихся источников;
• обеспечение актуальности данных на основе алгоритмов обновления данных;
• наличие формализованной структуры описания ВЗЛ, учитывающей современное развитие науки;
• использование утвержденных или общепринятых классификаторов и кодификаторов (МКБ-10, MedDRA, медицинских услуг, форм, доз ЛП и т.д.).

Эти требования направлены на повышение эффективности и стандартизации СППКР-ВЗЛ, обеспечивая их более широкое и результативное применение в клинической практике.

6. Для оценки эффективности систем поддержки принятия врачебных решений при межлекарственных взаимодействиях (СППКР-ВЗЛ) были сформулированы следующие критерии: информативность (объем и структура описания ВЗЛ); удобство (удобство работы с информационной системой и скорость получения необходимой информации); учет факторов, влияющих на риск развития ВЗЛ; использование утвержденных классификаторов и кодификаторов; объем информации. На основе референтной выборки пар ЛП можно провести сравнительную оценку СППКР-ВЗЛ по критериям чувствительности, специфичности, уровня согласованности результатов оценки.

Необходимо оценивать информационные системы по набору индикаторов, отражающих степень объема и качества информации, в том числе: число пар документированных ВЗЛ в разрезе степени клинической значимости; частоту и объем обновлений базы данных [число пар ЛП, включенных (обновленных) за установленный период времени].

7. Проведенное исследование, направленное на повышение безопасности фармакотерапии, подтвердило необходимость разработки отечественной системы поддержки принятия врачебных решений по выявлению межлекарственных взаимодействий (СППКР-ВЗЛ) и ее интеграции в практическое здравоохранение. Настоящее исследование является одной из первых попыток систематизации исследований и разработки подходов к созданию информационных систем для идентификации ВЗЛ.

Анализ требований к таким системам показал, что, хотя отдельные компоненты оценки лекарственного взаимодействия в России существуют, полноценная система, способная предоставлять комплексный сервис для широкого круга пользователей, пока не создана. Полученные результаты подчеркивают необходимость внедрения СППКР-ВЗЛ для повышения качества фармакотерапии, поддержки врачей в процессе назначения ЛП, обеспечения внутреннего контроля безопасности и качества медицинской деятельности, а также для проведения экспертизы качества медицинской помощь.

Литература

1. Указ Президента Российской Федерации от 2 июля 2021 г. № 400. "О стратегии национальной безопасности Российской Федерации" // Справочно-правовая система "Консультант плюс".
2. Patient safety: making health care safer. Geneva : World Health Organization, 2017. 20 p.
3. WHO. Medication safety in polypharmacy. Technical Report WHO. Geneva : World Health Organization, 2019. 61 p.
4. Cadieux R.J. Drug interactions in the elderly. How multiple drug use increases risk exponentially // Postgrad. Med. 1989. Vol. 86, N 8. P. 179-186. DOI: https://doi.org/10.1080/00325481.1989.11704506
5. Малявин А.Г., Адашева Т.В., Мартынов А.И., Вольская Е.А. Разработка интерактивной системы экспертной поддержки врачебных решений по рациональному назначению лекарственных препаратов при коморбидности // РЕМЕДИУМ. 2016. № 11. С. 52--55.
6. Kontsioti E., Maskell S., Bensalem A. et al. Similarity and consistency assessment of three major online drug-drug interaction resources // Br. J. Clin. Pharmacol. 2022. Vol. 88, N 9. P. 4067-4079. DOI: https://doi.org/10.1111/bcp.15341
7. Monteith S., Glenn T. Comparison of potential psychiatric drug interactions in six drug interaction database programs: a replication study after 2 years of updates // Hum. Psychopharmacol. 2021. Vol. 36, N 6. Article ID e2802. DOI: https://doi.org/10.1002/hup.2802
8. Meregalli R.T., Pizzol T.S.D., de Oliveira L.M. Concordance rate amongst electronic databases regarded the information on potential drug interactions between warfarin and antimicrobials: a descriptive analysis (preprint) // Research Square. 2022. DOI: https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-1986460/v1
9. Клиническая фармакология : учебник / под ред. В.Г. Кукеса, Д.А. Сычева. 6-е изд., испр. и доп. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2022. 1024 с.
10. Яковлев А.А. Факторы риска полипрагмазии у лиц старших возрастных групп с хронической сердечной недостаточностью // Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики. 2021. № 4. С. 262-285.
11. Леонова М.В. Эволюция полипрагмазии: соответствующая и проблемная полипрагмазия, выбор правильной стратегии и тактики // Медицинский совет. 2021. № 14. С. 150-157.
12. Павленко Е.В., Горелик С.Г., Багдасарян К.С. и др. Полипрагмазия и нежелательные побочные реакции у пожилых пациентов в практике врача первичного звена // Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики. 2023. № 2. С. 262-273.
13. Masnoon N., Shakib S., Kalisch-Ellett L., Caughey G.E. What is polypharmacy? A systematic review of definitions // BMC Geriatr. 2017. Vol. 17, N 1. P. 230. DOI: https://doi.org/10.1186/s12877-017-0621-2
14. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Лукина Ю.В., Драпкина О.М. Полифармация: определение, влияние на исходы, необходимость коррекции // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2023. Т. 19, № 3. С. 254-263.
15. Сычев Д.А., Отделенов В.А., Краснова Н.М., Ильина Е.С. Полипрагмазия: взгляд клинического фармаколога // Терапевтический архив. 2016. Т. 88, № 12. С. 94-102.
16. Jokanovic N., Tan E.C.K., Dooley M.J. et al. Prevalence and factors associated with polypharmacy in long-term care facilities: a systematic review // J. Am. Med. Dir. Assoc. 2015. Vol. 16, N 6. P. 535.e1-e12. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jamda.2015.03.003
17. Министерство здравоохранения РФ. Приказ от 2.11.2012 № 575н “Об утверждении порядка оказания медицинской помощи по профилю "Клиническая фармакология"” [Электронный ресурс] // Справочно-правовая система "Консультант Плюс".
18. Инструкция по сбору информации о неблагоприятных побочных реакциях лекарственных средств, средств традиционной медицины и биологически активных добавок. (утв. Минздравом РФ 19.01.2001) [Электронный ресурс] // Справочно-правовая система "Консультант Плюс".
19. Федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" [Электронный ресурс] // Справочно-правовая система "Консультант Плюс", 2010.
20. Приказ Минтруда России от 31.07.2020 № 477н “Об утверждении профессионального стандарта "Врач - клинический фармаколог"” (Зарегистрировано в Минюсте России 26.08.2020 № 59475) [Электронный ресурс] // Справочно-правовая система "Консультант Плюс".
21. Приказ Минздрава России от 19.03.2021 № 231н. "Об утверждении Порядка проведения контроля объемов, сроков, качества и условий предоставления медицинской помощи по обязательному медицинскому страхованию застрахованным лицам, а также ее финансового обеспечения" [Электронный ресурс] // Справочно-правовая система "Консультант Плюс".
22. Предложения (практические рекомендации) по организации внутреннего контроля качества и безопасности медицинской деятельности в медицинской организации (стационаре). Вторая версия. Москва: ФГБУ "Национальный институт качества" Росздравнадзора, 2022. 177 с.
23. Предложения (практические рекомендации) по организации внутреннего контроля качества и безопасности медицинской деятельности в медицинской организации (поликлинике). Вторая версия. Москва: ФГБУ "Национальный институт качества" Росздравнадзора, 2023. 209 с.
24. Министерство здравоохранения РФ. Приказ от 10.05.2017 № 203н "Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи" [Электронный ресурс] // Справочно-правовая система "Консультант Плюс".
25. Минздрав России Приказ от 24.12.2018 № 911н "Об утверждении Требований к государственным информационным системам в сфере здравоохранения субъектов Российской Федерации, медицинским информационным системам медицинских организаций и информационным системам фармацевтических организаций" (Зарегистрировано в Минюсте России 19.06.2019 № 54963) [Электронный ресурс] // Справочно-правовая система "Консультант Плюс".
26. Приказ Росстандарта от 20.11.2023 № 64-пнст. "ПНСТ 872-2023. Предварительный национальный стандарт Российской Федерации. Системы поддержки принятия врачебных решений с применением искусственного интеллекта. Методы клинических испытаний" (утв. и введен в действие) [Электронный ресурс] // Справочно-правовая система "Консультант Плюс".
27. Barrons R. Evaluation of personal digital assistant software for drug interactions // Am. J. Health Syst. Pharm. 2004. Vol. 61, N 4. P. 380-385. DOI: https://doi.org/10.1093/ajhp/61.4.380
28. Suriyapakorn B., Chairat P., Boonyoprakarn S. et al. Comparison of potential drug-drug interactions with metabolic syndrome medications detected by two databases // PLoS One. 2019. Vol. 14, N 11. Article ID e0225239. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0225239
29. Monteith S., Glenn T. A comparison of potential psychiatric drug interactions from six drug interaction database programs // Psychiatry Res. 2019. Vol. 275. P. 366-372. DOI: https://doi.org/10.1016/j.psychres.2019.03.041
30. Fung K.W., Kapusnik-Uner J., Cunningham J.B. et al. Comparison of three commercial knowledge bases for detection of drug-drug interactions in clinical decision support // J. Am. Med. Inform. Assoc. 2017. Vol. 24, N 4. P. 806-812. DOI: https://doi.org/10.1093/jamia/ocx010
31. Федеральный закон от 21.11.2011 № 323-ФЗ "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации".
32. ГОСТ Р 59765-2021. Программное обеспечение как медицинское изделие. основные термины и определения.
33. Гусев А.В., Зарубина Т.В. Поддержка принятия врачебных решений в медицинских информационных системах медицинской организации // Врач и информационные технологии. 2017. № 2. С. 60-72.
34. Судаков В.А., Шимановский Н.Л. Снижение риска развития нежелательных эффектов лекарственных средств с помощью искусственного интеллекта // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2023. Т. 86, № 11S. С. 141a. DOI: https://doi.org/10.30906/ekf-2023-86s-141a
35. Salman M., Munawar H.S., Latif K. et al. Big data management in drug-drug interaction: a modern deep learning approach for smart healthcare // BDCC (Big Data and Cognitive Computing). 2022. Vol. 6, N 1. P. 30. DOI: https://doi.org/10.3390/bdcc6010030
36. Wu H.-Y., Chiang C.-W., Li L. Text mining for drug-drug interaction // Methods Mol. Biol. (Clifton, N.J.). 2014. Vol. 1159. P. 47-75. DOI: https://doi.org/10.1007/978-1-4939-0709-0_4
37. Zhang T., Leng J., Liu Y. Deep learning for drug-drug interaction extraction from the literature: a review // Brief. Bioinform. 2020. Vol. 21, N 5. P. 1609-1627. DOI: https://doi.org/10.1093/bib/bbz087
38. Li L., Lu Z., Liu G. et al. Machine learning models to predict cytochrome P450 2B6 inhibitors and substrates // Chem. Res. Toxicol. 2023. Vol. 36, N 8. P. 1332-1344. DOI: https://doi.org/10.1021/acs.chemrestox.3c00065
39. Wang N.-N., Wang X.-G., Xiong G.-L. et al. Machine learning to predict metabolic drug interactions related to cytochrome P450 isozymes // J. Cheminform. 2022. Vol. 14, N 1. P. 23. DOI: https://doi.org/10.1186/s13321-022-00602-x
40. Al-Ashwal F.Y., Zawiah M., Gharaibeh L. et al. Evaluating the sensitivity, specificity, and accuracy of ChatGPT-3.5, ChatGPT-4, Bing AI, and Bard against conventional drug-drug interactions clinical tools // Drug Healthc. Patient Saf. 2023. Vol. 15. P. 137-147. DOI: https://doi.org/10.2147/DHPS.S425858
41. Jankel C.A., Speedie S.M. Detecting drug interactions: a review of the literature // DICP. 1990. Vol. 24, N 10. P. 982-989.
42. Hallas J., Harvald B., Worm J. et al. Drug related hospital admissions. Results from an intervention program // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1993. Vol. 45, N 3. P. 199-203. DOI: https://doi.org/10.1007/BF00315383
43. Bjerrum L., Andersen M., Petersen G., Kragstrup J. Exposure to potential drug interactions in primary health care // Scand. J. Prim. Health Care. 2003. Vol. 21, N 3. P. 153-158. DOI: https://doi.org/10.1080/02813430310001806
44. Dubova S.V., Reyes-Morales H., Torres-Arreola L.P., Suárez-Ortega M. Potential drug-drug and drug-disease interactions in prescriptions for ambulatory patients over 50 years of age in family medicine clinics in Mexico City // BMC Health Serv. Res. 2007. Vol. 7. P. 147. DOI: https://doi.org/10.1186/1472-6963-7-147
45. Zheng W.Y., Richardson L.C., Li L. et al. Drug-drug interactions and their harmful effects in hospitalised patients: a systematic review and meta-analysis // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2018. Vol. 74, N 1. P. 15-27. DOI: https://doi.org/10.1007/s00228-017-2357-5
46. Gonzaga De Andrade Santos T.N., Mendonça Da Cruz Macieira G., Cardoso Sodré Alves B.M. et al. Prevalence of clinically manifested drug interactions in hospitalized patients: a systematic review and meta-analysis // PLoS One. 2020. Vol. 15, N 7. Article ID e0235353. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0235353
47. Aksoy N., Ozturk N. A meta-analysis assessing the prevalence of drug-drug interactions among hospitalized patients // Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2023. Vol. 32, N 12. P. 1319-1330. DOI: https://doi.org/10.1002/pds.5691
48. Harris E. Outpatient adverse events more common, preventable than expected // JAMA. 2024. Vol. 331, N 24. P. 2070. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2024.9648
49. Rosholm J.U., Bjerrum L., Hallas J. et al. Polypharmacy and the risk of drug-drug interactions among Danish elderly. A prescription database study // Dan. Med. Bull. 1998. Vol. 45, N 2. P. 210-213.
50. Zhan C., Correa-de-Araujo R., Bierman A.S. et al. Suboptimal prescribing in elderly outpatients: potentially harmful drug-drug and drug-disease combinations // J. Am. Geriatr. Soc. 2005. Vol. 53, N 2. P. 262-267. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1532-5415.2005.53112.x
51. Hansten P.D., Horn J.R. Drug Interaction Analysis and Management 2013. 1st ed. Lippincott Williams and Wilkins, 2013. 1959 p.
52. Казаков А.С., Лепахин В.К., Астахова А.В. Осложнения фармакотерапии, связанные с взаимодействием лекарственных средств // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2013. № 3. С. 70-76.
53. Кирилочев О.О., Умерова А.Р., Дорфман И.П., Хрящев А.В. Межлекарственное взаимодействие при лечении больных в условиях психиатрического стационара // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2017. Т. 117, № 5. С. 26-30. DOI: https://doi.org/10.17116/jnevro20171175126-30
54. Jankel C.A., Fitterman L.K. Epidemiology of drug-drug interactions as a cause of hospital admissions // Drug Saf. 1993. Vol. 9, N 1. P. 51-59. DOI: https://doi.org/10.2165/00002018-199309010-00005
55. Shinn A.F., Shrewsbury R.P., Anderson K.W. Development of a computerized drug interaction database (MEDICOM) for use in a patient specific environment // Drug Inform. J. 1983. Vol. 17, N 3. P. 205-210. DOI: https://doi.org/10.1177/009286158301700309
56. Spinewine A., Dean B. Measuring the impact of medicines information services on patient care: methodological considerations // Pharm. World Sci. 2002. Vol. 24, N 5. P. 177-181. DOI: https://doi.org/10.1023/a:1020575031753
57. Baxter K., Stockley I.H. Stockley’s Drug Interactions: A Source Book of Interactions, Their Mechanisms, Clinical Importance and Management. 9th ed. London : UK Pharmaceutical Press, 2010. 1792 p.
58. Poirier T.I., Giudici R.A. Drug interaction microcomputer software evaluation: Drug Master 89 // Hosp. Pharm. 1989. Vol. 24, N 12. P. 1003-1006.
59. Poirier T.I., Giudici R.A. Drug interaction microcomputer software evaluation: Drug Therapy Screening System (DTSS) // Hosp. Pharm. 1990. Vol. 25, N 8. P. 738-741, 744.
60. Kheshti R., Aalipour M., Namazi S. A comparison of five common drug-drug interaction software programs regarding accuracy and comprehensiveness // J. Res. Pharm. Pract. 2016. Vol. 5, N 4. P. 257. DOI: https://doi.org/10.4103/2279-042X.192461
61. Лещинский Б.С., Краснояров Ф.В., Скрипин С.В. Экспертная система анализа фармакологического взаимодействия лекарственных препаратов // Программные продукты и системы. 1999. № 2. С. 45-47.
62. Орлов Ю.Н., Сивакова Т.В. Модель оценки значимости побочных эффектов при применении нескольких лекарственных средств // Препринты ИПМ имени М.В. Келдыша. 2024. № 37. С. 24. DOI: https://doi.org/10.20948/prepr-2024-37
63. Simpao A.F., Ahumada L.M., Desai B.R. et al. Optimization of drug-drug interaction alert rules in a pediatric hospital’s electronic health record system using a visual analytics dashboard // J. Am. Med. Inform. Assoc. 2015. Vol. 22, N 2. P. 361-369. DOI: https://doi.org/10.1136/amiajnl-2013-002538
64. Linnarsson R. Drug interactions in primary health care. A retrospective database study and its implications for the design of a computerized decision support system // Scand. J. Prim. Health Care. 1993. Vol. 11, N 3. P. 181-186.
65. Hazlet T.K., Lee T.A., Hansten P.D., Horn J.R. Performance of community pharmacy drug interaction software // J. Am. Pharm. Assoc. (Wash.). 2001. Vol. 41, N 2. P. 200-204. DOI: https://doi.org/10.1016/s1086-5802(16)31230-x
66. Vonbach P., Dubied A., Krähenbühl S., Beer J.H. Evaluation of frequently used drug interaction screening programs // Pharm. World Sci. 2008. Vol. 30, N 4. P. 367-374. DOI: https://doi.org/10.1007/s11096-008-9191-x
67. Roblek T., Vaupotic T., Mrhar A., Lainscak M. Drug-drug interaction software in clinical practice: a systematic review // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2015. Vol. 71, N 2. P. 131-142. DOI: https://doi.org/10.1007/s00228-014-1786-7
68. Muhič N., Mrhar A., Brvar M. et al. Comparative analysis of three drug-drug interaction screening systems against probable clinically relevant drug-drug interactions: a prospective cohort study // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2017. Vol. 73, N 7. P. 875-882. DOI: https://doi.org/10.1007/s00228-017-2232-4
69. da Silva P.I., de Souza R.R., Cascao P.C. et al. Divergences between mHealth drug interaction checkers: a highlight on HIV hospitalized patients therapy // Res. Soc. Dev. 2021. Vol. 10, N 7. Article ID e9610715759. DOI: https://doi.org/10.33448/rsd-v10i7.15759
70. Abbas A., Al-Shaibi S., Sankaralingam S. et al. Determination of potential drug-drug interactions in prescription orders dispensed in a community pharmacy setting using Micromedex^® and Lexicomp^®: a retrospective observational study // Int. J. Clin. Pharm. 2022. Vol. 44, N 2. P. 348-356. DOI: https://doi.org/10.1007/s11096-021-01346-8
71. Hecker M., Frahm N., Bachmann P. et al. Screening for severe drug-drug interactions in patients with multiple sclerosis: a comparison of three drug interaction databases // Front. Pharmacol. 2022. Vol. 13. Article ID 946351. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2022.946351
72. Sulaiman D.M., Shaba S.S., Almufty H.B. et al. Screening the drug-drug interactions between antimicrobials and other prescribed medications using google bard and Lexicomp^® OnlineTM database // Cureus. 2023. Vol. 15, N 9. Article ID e44961. DOI: https://doi.org/10.7759/cureus.44961
73. Phansalkar S., Desai A., Choksi A. et al. Criteria for assessing high-priority drug-drug interactions for clinical decision support in electronic health records // BMC Med. Inform. Dec. Mak. 2013. Vol. 13, N 1. P. 65. DOI: https://doi.org/10.1186/1472-6947-13-65

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)