Оценка демографического, социального и экономического эффекта применения гормональной терапии при эндометриозе и аномальных маточных кровотечениях

Резюме

Эндометриоз и аномальные маточные кровотечения (АМК) являются высокораспространенными среди женщин заболеваниями, приводящими к серьезным последствиям для их здоровья. В группе женщин в возрасте 16-54 лет симптоматический эндометриоз встречается у 5%, АМК - у 10%. Эндометриоз приводит к бесплодию в 25-50% случаев. Одним из важнейших методов лечения этих состояний является гормональная терапия. Цель работы - определить потенциально предотвратимый социальный, демографический и экономический ущерб от эндометриоза и АМК в результате применения гормональной терапии. Для этого сначала был оценен общий ущерб от эндометриоза, включая бесплодие, и от АМК. Ущерб оценивался через дни нетрудоспособности [что требует социальных выплат и снижает вклад работников в валовой внутренний продукт (ВВП)] и количество нерожденных детей из-за бесплодия (что снижает вклад в ВВП). Затем был рассчитан потенциально предотвратимый ущерб благодаря приему гормональной терапии (с учетом ее эффективности) всеми женщинами, которым она показана.

Потенциально предотвратимый ущерб от эндометриоза и АМК составил 93,2 млрд руб. в год. Из них от эндометриоза - 21,0 млрд руб. (благодаря снижению числа дней нетрудоспособности на 647,9 тыс. и дополнительному рождению 2,2 тыс. детей), а от АМК - 72,2 млрд руб. в год (благодаря снижению числа дней нетрудоспособности на 4,7 млн). Однако в настоящее время в РФ гормональную терапию при эндометриозе принимают только 24% пациентов из числа женщин, которым она показана, а при АМК - 19%. Как следствие, в РФ предотвращается только часть потенциально предотвратимого ущерба, что составляет 19,1 млрд руб. в год (из них от эндометриоза - 5,1 млрд руб., включая 0,3 млрд руб. от дополнительно рожденных детей, и от АМК - 14,1 млрд руб.). Соответственно при назначении гормональной терапии всем нуждающимся в ней можно предотвратить дополнительный ущерб или получить дополнительный эффект в объеме 74,0 млрд руб. в год. Рентабельность вложений, оцененная через дополнительные затраты на лечение, в расчете на 1 руб. при эндометриозе составит 1,34 руб., а при АМК - 3,35 руб. Авторы делают вывод, что в здравоохранении РФ должны быть приняты организационные меры по увеличению числа женщин, которым при эндометриозе и АМК показана и должна быть назначена гормональная терапия. Среди этих мер: информирование женщин, обучение врачей, активное выявление пациентов, своевременная диагностика и назначение лечения, контроль за назначениями, составление регистров женщин, нуждающихся в терапии. При данных заболеваниях целесообразно включить гормональную терапию в систему бесплатного лекарственного обеспечения населения в амбулаторных условиях, как это сделано во всех развитых странах.

Ключевые слова:эндометриоз; аномальные маточные кровотечения (АМК); бесплодие; гормональная терапия; предотвратимый ущерб от эндометриоза; бесплодие вследствие эндометриоза, от АМК; нетрудоспособность и потери валового внутреннего продукта; рентабельность терапии

Финансирование. Исследование выполнено при поддержке компании ООО "Эбботт Лэбораториз".

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Улумбекова Г.Э., Худова И.Ю. Оценка демографического, социального и экономического эффекта применения гормональной терапии при эндометриозе и аномальных маточных кровотечениях // ОРГЗДРАВ: новости, мнения, обучение. Вестник ВШОУЗ. 2022. Т. 8, № 1. С. 82-113. DOI: https://doi.org/10.33029/2411-8621-2022-8-1-82-113

1. Актуальность, цель и дизайн исследования

Эндометриоз и аномальные маточные кровотечения (АМК) являются наиболее часто встречающимися гормонально-зависимыми хроническими гинекологическими заболеваниями. По мнению ведущего российского эксперта В.Е. Радзинского и соавт., более 70% времени акушера-гинеколога приходится на работу с гормонально-зависимой патологией [1].

В РФ и за рубежом распространенность эндометриоза составляет 2-10%, а распространенность симптоматического эндометриоза среди женщин 16-54 лет - 5% [2-4]. По результатам международных и российских исследований, распространенность диагностированных АМК среди женщин в репродуктивном возрасте составляет 5-18% [5-8]. Если включать и недиагностированные случаи, то распространенность этой патологии может составлять до 30% среди женщин репродуктивного возраста [5].

Эндометриоз и АМК имеют серьезные неблагоприятные последствия для здоровья и качества жизни женщин. Так, эндометриоз в 67% вызывает болевой синдром (дисменорея, диспареуния, хроническая тазовая боль), ведущий к нарушению качества жизни, а у 25-50% женщин приводит к бесплодию [2, 9-11]. При АМК, помимо кровотечений, у женщин встречаются усталость и перемены настроения, тазовые боли, высокий уровень стресса и нарушения сна [12, 13].

С 70-х годов XX в. для лечения гормонально-зависимой патологии используется гормональная терапия [гестагены, комбинированные оральные контрацептивы (КОК) и т.д.]. Сегодня она включена в международные и российские клинические рекомендации (КР). Своевременное и полноценное назначение этой терапии приводит к снижению неблагоприятных проявлений эндометриоза и АМК, что позитивно сказывается на качестве жизни женщин, а также снижает негативные социальные, демографические и экономические последствия этих заболеваний (потеря дней нетрудоспособности, снижение репродуктивного потенциала женщин, дополнительные расходы на лечение).

В данной работе впервые в РФ поставлена цель количественно рассчитать демографический, социальный и экономический ущерб, к которому приводят проявления и последствия данных заболеваний, а также оценить, какую долю этого ущерба можно предотвратить путем назначения гормональной терапии.

В исследовании нами используются следующие понятия.

· Общий ущерб от эндометриоза, бесплодия, вызванного эндометриозом, и АМК (далее - общий ущерб) в связи со сниженной трудоспособностью и бесплодием.

· Потенциально предотвратимый ущерб от эндометриоза, бесплодия, вызванного эндометриозом, и АМК благодаря эффекту гормональной терапии при ее приеме всеми женщинами, которым она показана и у кого она эффективна (далее -потенциально предотвратимый ущерб).

· Предотвращенный ущерб от эндометриоза, бесплодия, вызванного эндометриозом, и АМК благодаря эффекту гормональной терапии у тех женщин, которые по факту уже принимают ее (далее - предотвращенный ущерб).

· Дополнительно предотвратимый ущерб от эндометриоза, бесплодия, вызванного эндометриозом, и АМК благодаря эффекту гормональной терапии при ее приеме женщинами, которым она показана, но которые не принимают ее (далее - дополнительно предотвратимый ущерб или дополнительный эффект).

Дизайн исследования представлен на рис. 1. Демографический ущерб выражается в количестве нерожденных детей вследствие бесплодия при эндометриозе. Социальный ущерб выражается в количестве дней нетрудоспособности при эндометриозе и АМК. Для расчета экономических потерь демографический и социальный ущерб пересчитан в финансовое выражение через стоимость 1 дня нетрудоспособности и недополученного вклада в ВВП (в том числе как потери от нерожденных детей при бесплодии). Все расчеты приведены к 1 году.

Рис. 1. Общий дизайн исследования по расчету эффекта (предотвращенного ущерба) при применении гормональной терапии при эндометриозе и аномальных маточных кровотечениях (АМК)

Для оценки фактически предотвращенного ущерба нужно знать количество больных в РФ, которые принимают в настоящий момент гормональную терапию при эндометриозе и АМК. Для получения этих показателей нами были рассмотрены данные из нескольких источников, каждый из которых обладал определенными ограничениями:

· формы статистической отчетности медицинских организаций об объемах оказанной медицинской помощи, однако в данных формах заболевания агрегированы по классам болезней и в них нет информации о выписке лекарственных препаратов (ЛП) [14, 15];

· реестры счетов медицинской организации, представляемых в территориальный фонд обязательного медицинского страхования (ТФОМС). В них вносятся персонифицированные сведения о пролеченном больном и об оказанной ему медицинской помощи на основе данных медицинской документации. Однако эти данные в открытом доступе отсутствуют [16];

· регистры пациентов, в которых ведется статистика определенных назначений. Но в РФ они составляются только для очень ограниченного круга заболеваний, например регистры пациентов, получающих ЛП в рамках программ государственного лекарственного обеспечения ("14 ВЗН", "Орфанные заболевания" и т.д.). Эндометриоз и АМК к таким заболеваниям не относятся;

· объем продаж ЛП соответствующей группы, опросы врачей и пациентов [17].

Для расчета примерного числа пациентов, принимающих гормональную терапию при эндометриозе и АМК, мы применили комбинацию данных от продаж ЛП и опросов врачей. Следует учесть, что гормональная терапия состоит из нескольких групп препаратов, в том числе самых распространенных: прогестагены и КОК. При эндометриозе прогестагены являются первой линией терапии. При АМК в российских КР терапия прогестагенами рекомендована наряду с другими группами гормональных препаратов.

Нами были проанализирована существующая литература об объемах продаж и назначений прогестагенов. Было выявлено, что за 2020 г. из препаратов этой группы наиболее полные данные (в натуральном и денежном выражении) имеются только по дидрогестерону [18]. В РФ используется препарат Дюфастон®, действующее вещество которого дидрогестерон [международное непатентованное наименование (МНН)]. Компания-производитель дидрогестерона ООО "Эбботт Лэбораториз" предоставила данные о выписке этого препарата (исследование Prindex). Одновременно нам было известно, какую долю занимает дидрогестерон в назначении гормональных ЛП при эндометриозе и АМК. В результате, имея подробные данные по дидрогестерону и зная его долю в общем объеме гормональной терапии, мы смогли рассчитать количество больных, принимающих гормональную терапию по поводу эндометриоза и АМК в РФ.

2. Эндометриоз

2.1. Определение и классификация эндометриоза

Эндометриоз - патологический процесс, при котором определяется наличие ткани по морфологическим и функциональным свойствам, подобной эндометрию вне полости матки. Согласно МКБ-10, эндометриоз (N80) относится к группе невоспалительных заболеваний женских половых органов (N80-99) и, в свою очередь, подразделяется в зависимости от локализации поражений на эндометриоз матки (N80.0), эндометриоз яичников (N80.1), эндометриоз маточных труб (N80.2) [19].

В российских КР по эндометриозу описана классификация по стадиям в зависимости от анатомических проявлений и объема распространения процесса для внутреннего эндометриоза, эндометриоидных кист яичников и эндометриоза ретроцервикальной локализации [2]. Это определяет тактику лечения и объем хирургического вмешательства.

2.2. Причины и распространенность эндометриоза

Эндометриоз был описан и начал активно изучаться еще в XIX в., однако его этиология и патогенез до настоящего времени окончательно не выяснены [2]. Одной из самых распространенных теорий патогенеза этого заболевания считается "теория ретроградной менструации". "Ретроградная менструация" - заброс клеток с менструальной кровью в брюшную полость с их закреплением там и последующим размножением. Также активно изучаются эмбриональные, воспалительные, иммунные и гормональные факторы патогенеза эндометриоза [20]. Согласно недавно опубликованному обзору B. Patel и соавт., существенную роль в патогенезе эндометриоза играет сочетание гормональных и иммунных нарушений, которые создают провоспалительное состояние в области малого таза [21].

Эндометриоз отличается очень высокой распространенностью. В 1997 г. B. Eskenazi впервые предположил, что распространенность эндометриоза среди женщин репродуктивного возраста составляет примерно 10% [22]. В последующем было проведено много исследований по изучению распространенности эндометриоза в разных странах и различных группах женщин. Однако результаты сильно различались в зависимости от метода сбора информации: опрос, результаты визуализирующих методик или хирургических операций.

В 2011 г. в 8 странах (Бразилия, Италия, Германия, Франция, США, Великобритания, Южная Корея, Канада) было завершено масштабное исследование "Изучение боли и маточных кровотечений" (The Uterine Bleeding and Pain Womens Research Study - UBP-WRS). Методом опроса 25 163 женщин в возрасте 15-49 лет было выявлено, что из них диагноз эндометриоза имели 5,5% [3]. Из этих 5,5% женщин у более половины (или 2,7% всех опрошенных женщин) диагноз был поставлен хирургически (лапароскопия). Еще у 6,2% женщин имелись симптомы, которые могли бы предположить диагноз эндометриоза. Среднее время от появления симптомов до постановки диагноза составило около 6 лет.

В 2021 г. в США было опубликованы результаты исследования по данным электронных медицинских карт 135 162 женщин в возрасте 16-60 лет. Согласно этому исследованию, распространенность эндометриоза составила 1,9%. Следует учесть, что эти данные включают только тех женщин, которые обратились к врачу, им был поставлен диагноз и назначено лечение [23].

В 2018 г. в Канаде был проведен опрос 30 000 женщин в возрасте 18-49 лет для выявления симптомов и диагноза эндометриоза. Уровень распространенности оказался близким к 7% [24]. В этом исследовании были также определены сроки обращения к врачу от появления первых симптомов - в среднем 3 года, а также сроки постановки диагноза - в среднем 2,3 года после первой консультации. Иначе говоря, в Канаде срок постановки диагноза от появления симптомов эндометриоза составляет около 5,4 года, что ведет к позднему началу лечения.

Проблема отсрочки в лечении эндометриоза также отмечается исследователями из других стран. Например, в 2018 г. в Китае по данным опроса 400 женщин отсрочка в установлении диагноза эндометриоза от времени появления симптомов составляла 13 лет [25]. По мнению авторов, основная причина такой длительной отсрочки была в том, что пациентки считали боли при менструации нормальным явлением и не обращались к врачу. Близкие данные по отсрочке лечения эндометриоза от момента появления симптомов были получены в 2012 г. в Германии - 10,4 года. Однако в этом случае наиболее частыми причинами были неверный диагноз или успешное купирование болевых симптомов самой пациенткой с помощью безрецептурных ЛП [26]. Следует отметить, что ретроспективная оценка времени появления симптомов самой пациенткой может быть очень субъективна.

В 2020 г. A. Sarria-Santamera и соавт. был проведен метаанализ 27 научных статей, опубликованных с 1997 по 2019 г. и посвященных эпидемиологии эндометриоза. Оказалось, что распространенность этой патологии варьирует среди женщин в возрасте 15-54 лет от 2 до 8%, а совокупная распространенность симптоматического эндометриоза составляет 5% [4].

Таким образом, эндометриоз является широко распространенным заболеванием. Он встречается у 10% женщин в возрасте 15-54 лет, а у 5% носит симптоматический характер. Постановка диагноза эндометриоза, как правило, занимает 5-11 лет от момента появления первых симптомов.

2.3. Проявления и последствия эндометриоза

· Согласно российским клиническим рекомендациям 2020 г., эндометриоз следует заподозрить при наличии следующих симптомов.

· Хроническая тазовая боль.

· Дисменорея (боли внизу живота в дни менструации).

· Диспареуния (болевые ощущения во время полового акта).

· Гастроинтестинальные симптомы, связанные с менструацией (боли при дефекации, вздутие живота).

· Симптомы со стороны мочевой системы, связанные с менструацией (гематурия, боли при мочеиспускании и учащенное мочеиспускание).

· Бесплодие в сочетании с 1 указанным выше симптомом или более [2].

В рекомендациях Национального института здравоохранения и повышения квалификации в здравоохранении Великобритании (National Institute for Health Care and Excellence, NICE) для диагностики эндометриоза указаны те же симптомы [9]. Кроме вышеперечисленных симптомов, могут также наблюдаться АМК и нарушения со стороны центральной нервной системы (повышенная утомляемость, подавленное настроение, раздражительность и др.).

В исследовании UBP-WRS была установлена частота проявлений болевого синдрома при эндометриозе: боль во время менструации (45-47%), диспареуния (14-25%) и хроническая тазовая боль (12-18%) [3]. Частота симптомов различалась в зависимости от группы женщин, у которых диагноз был поставлен лапароскопически и без применения лапароскопических методов. В исследовании 2017 г. из США M. Fuldeore было продемонстрировано, что у 53% женщин с эндометриозом менструации сопровождались болями, а диспареуния отмечалась у 29% [27]. В этом же исследовании было определено, что в 67% случаев эндометриоз негативно влияет на качество жизни женщин. Наибольшее негативное влияние эндометриоз оказывает на сексуальную жизнь (отметили 50% пациенток), отношения в семье (36%), производительность труда (35%), способность к домашней работе (34%) (рис. 2). Почти 20% женщин сообщили, что эта болезнь вынуждает их ограничивать себя даже в виде и цвете одежды. У 28% женщин эндометриоз не оказывал влияние на качество жизни.

Рис. 2. Негативное влияние проявлений эндометриоза на качество жизни женщин [27]

В исследовании из Канады S. Singh и соавт. получили близкие показатели по частоте симптомов эндометриоза [24]:

1) менструальная боль - 70%;

2) межменструальная тазовая боль - 49%;

3) диспареуния - 52%;

4) усталость - 67%;

5) аномальные маточные кровотечения - 69%;

6) боли в спине - 66,5%.

В 2013 г. исследователи из Великобритании проанализировали 42 статьи по социальным и психологическим последствиям эндометриоза [28]. Было выявлено, что от 13 до 61% женщин испытывают затруднения в осуществлении ежедневной активности и уходу за собой. От 23 до 71% женщин испытывают трудности в работе по дому. Негативное влияние заболевания на социальную активность испытывают от 19 до 48% женщин. Нарушение сексуальной жизни отмечали от 33 до 71% женщин. Также у больных эндометриозом отмечался повышенный риск депрессии и эмоционального стресса.

Самое серьезное последствие эндометриоза - бесплодие. Считается, что эндометриоз является причиной этого состояния в 50% случаев [2, 10]. Согласно исследованию, проведенному в 2009 г. в Бельгии, эндометриоз был обнаружен у 47% женщин, подвергшихся лапароскопии по поводу бесплодия [11]. В свою очередь, в последних исследованиях подтверждено, что от 25 до 50% женщин с эндометриозом страдают бесплодием [2].

В 1985 г. D. Olive опубликовал данные наблюдения за пациентками с эндометриозом (диагноз был подтвержден лапароскопически). Выявлено, что в случае легкого эндометриоза частота наступления беременности не отличалась от таковой у здоровых женщин, при изменениях средней степени беременность наступала только у 25% женщин, при тяжелом эндометриозе ни у одной пациентки в течение 2 лет не наступила беременность [29].

В 2012 г. Практический комитет Американского общества репродуктивной медицины (The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine) суммировал механизмы возможного развития бесплодия при эндометриозе:

1) нарушение анатомии малого таза;

2) нарушение перитонеальной функции (развитие хронического воспаления брюшины в области малого таза);

3) повышение уровня аутоантител;

4) нарушение овариальной функции;

5) нарушение процесса имплантации;

6) снижение качества ооцитов и эмбрионов;

7) нарушения в процессе транспорта между маточными трубами и маткой [30].

Таким образом, эндометриоз характеризуется такими тяжелыми симптомами, как боль и нарушение менструальной функции, а также проблемами со стороны пищеварительной, мочевыделительной и центральной нервной системы. Все это значительно снижает качество жизни женщины в 67% случаев симптоматического эндометриоза. В 25-50% всех случаев эндометриоз ведет к бесплодию.

2.4. Лечение эндометриоза и роль гормональной терапии

Для лечения эндометриоза применяются разные виды медикаментозной и немедикаментозной терапии в зависимости от потребностей конкретной пациентки, выраженности симптомов и реакции на лечение. В российских клинических рекомендациях 2020 г., в практическом руководстве "Тактика врача акушера-гинеколога" (ред. акад. Г.Т. Сухих, 2020 г.) и рекомендациях NICE 2017 г. дан схожий алгоритм тактики ведения пациенток с эндометриозом (рис. 3) [2, 31, 32].

Рис. 3. Тактика ведения больных с эндометриозом

КОК - комбинированные оральные контрацептивы; ВМС-ЛНГ - левоноргестрел в форме внутриматочной терапевтической системы; ГнРГ - гонадотропин-рилизинг-гормон.

При выборе метода терапии прежде всего рассматривается ведущий симптом: боли, связанные с эндометриозом, или бесплодие. Если у пациентки в приоритете наступление беременности, ей рекомендованы направление на хирургическое лечение и консультация репродуктолога. Хирургическое лечение также является приоритетом, если выявляются эндометриома >3 см, рецидив, сдавление, поражение и нарушение функции соседних органов. Медикаментозная терапия при эндометриозе направлена на воздействие на основные патогенетические механизмы данного заболевания: воспаление и гормональные нарушения.

Для купирования болевого синдрома пациентам рекомендовано использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [2, 10, 31-33]. НПВП могут быть назначены кратковременно до 3 мес (при отсутствии противопоказаний) или в сочетании с медикаментозной терапией первой линии. При неэффективности НПВП рекомендовано назначение нейромодуляторов [2, 10, 31-33].

Гормональная терапия при эндометриозе

Основным видом патогенетической терапии эндометриоза в настоящее время является гормональная [2, 10, 31-33]. Гормональная терапия должна носить длительный характер - до наступления стойкой ремиссии, беременности или менопаузы.

В настоящее время применяются несколько видов гормональной терапии:

1) прогестагены (АТС-группа G03D) [2];

2) КОК для пациенток, нуждающихся в контрацепции и выбирающих оральную гормональную контрацепцию [2];

3) левоноргестрел в форме внутриматочной терапевтической системы (ВМС-ЛНГ) у пациенток с эндометриозом и аномальными маточными кровотечениями, не планирующих беременность [2];

4) агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) могут быть назначены пациенткам с распространенными и инфильтративными формами эндометриоза при установленном диагнозе или после хирургического лечения [2].

Согласно российским и международным клиническим рекомендациям, прогестагены рассматриваются в качестве первой линии медикаментозной гормональной терапии эндометриоза [2, 10]. В РФ наиболее часто в качестве прогестагенов используются дидрогестерон и диеногест. Дидрогестерон применяется для лечения эндометриоза уже более 40 лет. В 2021 г. в РФ были опубликованы первые результаты многоцентрового открытого наблюдательного исследования по применению дидрогестерона в лечении эндометриоза (исследование "ОРХИДЕЯ") [34]. Оно проходило в 20 клиниках с участием 350 женщин. Дидрогестерон был назначен пациенткам на 6 мес в одобренных дозах и 2 режимах терапии: пролонгированном циклическом и непрерывном. Обе схемы терапии были сравнимо эффективны в уменьшении хронической тазовой боли. Также в обеих группах было показано статистически значимое улучшение показателей качества жизни и сексуального здоровья. Препарат подтвердил благоприятный профиль безопасности. Препарат диеногест применяется в РФ для лечения эндометриоза с 2010 г. В 2017 г. российскими исследователями М.И. Ярмолинской и М.С. Фроловой ретроспективно проанализированы результаты лечения диеногестом 937 пациенток с эндометриозом, наблюдавшихся в Санкт-Петербурге. На фоне 6-месячного курса применения диеногеста отмечено достоверное уменьшение болевого синдрома (дисменореи, диспареунии, тазовой боли, дизурии и дисшизии) [35].

В 2018 г. китайскими исследователями Bo Liang и соавт. было опубликовано сравнительное исследование дидрогестерона и диеногеста на животных моделях. Изучалось влияние препаратов на пролиферацию, апоптоз и молекулярные маркеры воспаления при эндометриозе. Оказалось, что оба препарата обладают эффективностью и безопасностью, при этом у дидрогестерона антипролиферативный эффект был более выраженный [36]. Основное различие дидрогестерона и диеногеста заключается в их влиянии на овуляцию. Дидрогестерон в терапевтических дозах не подавляет овуляцию и не влияет на уровень эстрогенов. Таким образом, он может применяться для подготовки к беременности [37]. Напротив, диеногест обладает способностью подавлять овуляцию, поэтому может применяться только у пациенток, не планирующих беременность [35].

Прогестагены могут применяться также после хирургического лечения эндометриоза, для преодоления бесплодия, уменьшения болевого синдрома и профилактики возможности рецидивов. В частности, в 2021 г. российские исследователи В.Ф. Беженарь и соавт. опубликовали результаты комбинированного лечения (хирургическое лечение плюс терапия дидрогестероном) наружного генитального эндометриоза у 51 пациентки. Через 12 мес этого лечения было отмечено статистически значимое снижение интенсивности боли, улучшение качества жизни и повышение удовлетворенности половой жизнью [38].

КОК используются для лечения эндометриоза в течение многих десятилетий. Они рекомендованы в российских национальных и международных клинических рекомендациях [2, 9, 10, 33]. Тем не менее, в отличие от прогестогенов, применение КОК при эндометриозе не зарегистрировано в качестве показания, т.е. компании-производители препаратов не представили соответствующие исследования [39]. До настоящего времени природа эндометриоза неясна, поэтому лечение подбирается эмпирически. В частности, долгое время считалось, что лечебное действие КОК при эндометриозе связано с индукцией ановуляции. Ранее считалось, что подавление овуляции может обладать протективным механизмом при эндометриозе. Однако недавние исследования P. Santulli и соавт. показали, что олиго-ановуляция встречается с одинаковой частотой у женщин с эндометриозом и без него [40]. Также полагали, что механизм лечебного действия КОК может быть аналогичен действию этих препаратов на нормальный эндометрий - супрессии роста. Однако в последнее время появляются критические статьи об отрицательной роли эстрогенов при эндометриозе, например увеличение частоты обнаружения эндометриоза у бывших пользователей КОК (Chapron C., 2011) [41]. Кроме того, при применении КОК увеличивается риск тромбозов. Исследователи из разных стран (Casper R., 2017; Дубровина С.О., 2019) в настоящее время поддерживают концепцию, что прогестагены должны быть препаратами первой линии терапии эндометриоза, и негативные свойства КОК ограничивают их применение при данной патологии [37, 42].

Левоноргестрел в форме внутриматочной терапевтической системы (ВМС-ЛНГ), как и КОК, в РФ не имеет показаний к применению при диагнозе "эндометриоз" [43]. Однако этот препарат показан при меноррагиях, поэтому в национальных КР он рекомендован пациенткам при сочетании эндометриоза с кровотечениями [2].

аГнРГ в настоящее время считаются второй линией терапии для лечения эндометриоза. Они могут применяться у пациенток с неадекватно купированной болью или развитием толерантности к прогестинам [37]. В национальных клинических рекомендациях эти препараты рекомендованы пациенткам с распространенными и инфильтративными формами эндометриоза при установленном диагнозе или после хирургического лечения [2]. Перед подготовкой пациентки с эндометриозом к экстракорпоральному оплодотворению (ЭКО) препараты аГнРГ назначаются с заместительной целью (add-back-терапия) от 3 до 6 мес до процедуры [10]. Основная проблема применения аГнРГ - частое развитие тяжелых побочных эффектов, связанных с вызываемых ими гипоэстрогенией, в том числе и таких потенциально опасных, как остеопороз, что ограничивает их применение.

Следует отметить, что врачами гормональная терапия назначается не всем пациенткам с эндометриозом, даже при наличии симптомов. Например, в исследовании UBP-WRS установлено, что примерно 30% женщин с этим диагнозом не получают никакой лекарственной терапии [3]. Более того, эта терапия не всегда приводит к терапевтическому эффекту. В систематическом обзоре 2017 г. C.M. Becker при анализе 58 статей, посвященных медикаментозному лечению эндометриоза, показано, что в 11-19% случаев медикаментозная терапия оказывается неэффективной в купировании боли [44], что важно при расчетах потенциально предотвратимого ущерба.

Лечение бесплодия при эндометриозе

В российских национальных клинических рекомендациях хирургическое лечение пациенток с бесплодием при эндометриозе показано при любой степени распространения процесса [2]. При неэффективности хирургического и консервативного лечения в течение 6-12 мес рекомендованы методы вспомогательной репродуктивной технологии (ВРТ) независимо от возраста пациентки.

В 2012 г. Практический комитет Американского общества репродуктивной медицины (The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine) обобщил исследования по бесплодию при эндометриозе и сформулировал рекомендации по применению различных методов лечения [30]. После хирургического лечения эндометриоза частота беременности составляет 17-22%. В дальнейшем после лечения с применением ВРТ частота наступления беременности при эндометриозе возрастала до 30%. Эти данные подтверждаются российскими исследованиями. В 2021 г. В.Ф. Беженарь и соавт. показали, что у пациенток с бесплодием и эндометриозом спонтанная беременность наступила в 20% случаев после лапароскопического лечения и в 6% после комбинированного лечения (лапароскопия плюс дидрогестерон) [38], что совокупно составляет 26% (= 20% + 6%).

Таким образом, при эндометриозе применяется медикаментозное и хирургическое лечение. Примерно 30% пациенток не получают никакого лечения. Гормональная терапия (прогестагены) применяется в качестве первой линии терапии при болевом синдроме, что приводит к эффекту у 81-89% пациенток, а также при тяжелых формах эндометриоза и бесплодии в комбинации с хирургическим лечением, что приводит к наступлению беременности в 22% наблюдений.

2.5. Ущерб от эндометриоза за рубежом

Важной частью исследования любого заболевания являются не только клинические аспекты, но и изучение бремени заболевания (burden), т.е. демографического, социального и финансового ущерба для страны вследствие данного заболевания.

С начала 1990-х годов Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) разрабатывает методики оценки бремени заболеваний для разных стран [45]. Бремя заболеваний чаще всего измеряется в показателях смертности, ожидаемой продолжительности жизни, ожидаемых лет здоровой жизни и инвалидизации (Disability-adjusted life years - DALY) [46, 47]. Эти данные регулярно публикуется в отчете "Всемирное исследование бремени заболеваний" (Global Burden of Diseases, GBD). В 2017 г. были опубликованы данные по бремени болезней в 195 странах, в 2019 г. - по 204 странам [46, 48]. Ущерб, как правило, оценивается для широко распространенных заболеваний, сопровождающихся высокой смертностью и инвалидизацией, таких как болезни системы кровообращения, новообразования и сахарный диабет.

Эндометриоз, как и другие доброкачественные невоспалительные заболевания женских половых органов, очень редко приводит к смерти или стойкой инвалидизации, соответственно ущерб от этого заболевания сложно оценить в традиционных показателях. Тем не менее эндометриоз потенциально может вызывать существенный урон в связи с болевым синдромом и бесплодием. В конце 1980-х годов в США появилось первое исследование по оценке социального ущерба в связи с эндометриозом у 6456 женщин-военнослужащих [49]. Оказалось, что распространенность эндометриоза составляла 6,2%, т.е. 400 женщин страдали эндометриозом. При этом за 5 лет ущерб составил 21,7 тыс. дней нетрудоспособности. Иными словами, в среднем 10,9 дней в году пациентка с эндометриозом в армии США была неработоспособна (= 21 700 дней / 5 лет / 400 женщин). По данным PubMed, в последние 10 лет количество публикаций по данной теме постоянно растет [50].

В табл. 1 суммированы результаты наиболее крупных исследований по оценке медицинского, демографического и социального ущерба при эндометриозе, проведенных с 2010 по 2020 г. в разных странах (включая первое исследование 1988 г. в США). Ущерб от эндометриоза оценивался в потере производительности труда на работе в рабочих днях и часах, а также в денежном выражении. В некоторых исследованиях оценивались также затраты на медицинскую помощь в связи с эндометриозом. Финансовый ущерб пересчитан в доллары по курсу паритета покупательной способности (ППС) за год, в котором было проведено исследование.

Таблица 1. Исследования ущерба при эндометриозе у женщин за рубежом

В натуральном выражении социальный ущерб от эндометриоза составил 4,4 ч в неделю (11,3% общего рабочего времени), а у женщин без эндометриоза - 3,3 ч (8,5% общего рабочего времени). Таким образом, нетрудоспособность у женщин при эндометриозе была на 1,1 ч в неделю (или на 30-33%) выше, чем у женщин без эндометриоза [51]. При этом ущерб от сниженной трудоспособности при присутствии на работе ("косвенный ущерб") был в 3 раза больше, чем от дней нетрудоспособности [52]. Ущерб при эндометриозе, связанный с затратами на медицинскую помощь, составил 1784 $ППС в год, а трудовые потери - 11 814 $ППС на одну женщину в год [52].

В 2017 г. в систематическом обзоре исследователей из Германии K. Koltermann и соавт. продемонстрировано, что ущерб при эндометриозе составляет от 2193 до 8475 $ППС на 1 женщину в год, по данным разных исследований [53].

В опубликованном в 2020 г. R. Pokrzywinski анализе клинического исследования, в котором проводилось изучение непептидного аГнРГ Elagolix, показано, что эффективная лекарственная терапия эндометриоза может снизить трудовые потери в 2 раза [54].

Ущерб при бесплодии вследствие эндометриоза

Общепризнано, что затраты на лечение бесплодия как в РФ, так и в других странах, высоки и постоянно повышаются [59-62]. Однако главный урон от бесплодия - это снижение рождаемости. С 2017 г. в РФ наблюдается естественная убыль населения (разница между родившимися и умершими), а с 2020 г. демографы, социологи и врачи говорят о тяжелом демографическом кризисе [63]. В этой связи крайне важно оценить национальные потери вследствие женского бесплодия в количестве нерожденных детей и связанные с этим экономические потери.

В 2018 г. Н.Ф. Прохоренко и соавт. предложили методику расчета стоимости жизни ребенка при его рождении. Согласно этой методике, стоимость жизни 1 рождения составила 36,6 млн руб. в ценах 2017 г. года за весь период жизни (41 млн руб. в ценах 2020 г.), что составляет при средней продолжительности жизни 70 лет 586 тыс. руб. в год (= 41 млн руб./70 лет) [59].

В целом ущерб по нетрудоспособности от эндометриоза в разных странах составил 1,1 ч в неделю, при этом потеря производительности была в 3 раза больше ущерба от нетрудоспособности (косвенный ущерб). В развитых странах трудовой ущерб в финансовом выражении в среднем составил 8-11 тыс. $ППС на женщину в год (включая косвенный ущерб), а затраты на оказание медицинской помощи - 2-3 тыс. $ППС. В РФ ущерб от нерождения детей при бесплодии составляет 586 тыс. руб. в год на 1 ребенка.

2.6. Ущерб от эндометриоза в РФ и его предотвращение при гормональной терапии

Расчет ущерба при эндометриозе проводился по разработанному дизайну исследования (см. рис. 1) в 7 этапов.

1) Оценка количества женщин в РФ, страдающих эндометриозом его последствиями и нуждающихся в гормональной терапии.

2) Оценка общего ущерба (через трудовые потери и потери от нерожденных детей вследствие бесплодия).

3) Оценка потенциально предотвратимого ущерба при назначении гормональной терапии всем нуждающимся в ней.

4) Оценка количества женщин, которые принимают гормональную терапию в настоящее время при эндометриозе.

5) Оценка предотвращенного ущерба при применении гормональной терапии и дополнительно предотвращенного ущерба (дополнительного эффекта).

6) Оценка стоимости гормональной терапии и медицинской помощи для получения дополнительного эффекта.

7) Оценка эффективности (рентабельности) затрат на гормональную терапию в предотвращении ущерба.

1) Оценка количества женщин в РФ, страдающих эндометриозом, его последствиями и нуждающихся в гормональной терапии. Согласно данным Росстата, в РФ на 1 января 2021 г. проживают 78,6 млн женщин, из них 39,2 млн женщин в репродуктивном возрасте (16-54 года) [64]. Если общая распространенность эндометриоза составляет 10% всех женщин 16-54 лет, а распространенность симптоматического эндометриоза оценивается в 5% от них, то общее количество женщин в РФ с симптоматическим эндометриозом можно оценить как 1,96 млн человек (= 39,2 млн × 5%) [3, 4, 22].

Согласно исследованию UBP-WRS, у 67% женщин с эндометриозом нарушается качество жизни, т.е. они нуждаются в терапии. Если в РФ 1,96 млн женщин в возрасте 15-54 лет страдают эндометриозом, то нуждающихся в терапии 1,3 млн (= 1,96 млн чел. × 67%). Если предположить, как показано в исследованиях, что 15% пациенток с эндометриозом терапия противопоказана или женщины отказываются от терапии, то количество женщин, которые должны принимать терапию, составляет 1,1 млн человек (= 1,3 млн чел. × 85%), т.е. из 1,96 млн женщин, страдающих симптоматическим эндометриозом, гормональная терапия показана и не противопоказана 1,1 млн из них (57%) (рис. 4).

Рис. 4. Оценка количества женщин в РФ в возрасте 16-54 лет, страдающих эндометриозом и нуждающихся в гормональной терапии

2)Оценка общего ущерба от эндометриоза и его последствий через трудовые потери и потери от нерожденных детей.

Расчет трудовых потерь. Известно, что в РФ 39,2 млн женщин репродуктивного возраста (16-54 года). Для того чтобы понять, сколько из них работают, сделан нижеследующий расчет. В сборнике Росстата "Женщины и мужчины России" дана доля работающих женщин по 5-летним возрастным группам, соответственно, зная абсолютное число женщин в этих группах, можно сосчитать число работающих женщин в репродуктивном возрасте. По нашим расчетам получилось, что их 30,2 млн чел. Таким образом, количество работающих женщин репродуктивного возраста с эндометриозом составит 1,5 млн человек (= 30,2 млн чел. × 5%) [65].

По данным Фонда социального страхования Российской Федерации (ФСС РФ), в 2020 г. среднее количество дней нетрудоспособности составило 6 в расчете на 1 работника [66]. Количество дней нетрудоспособности при эндометриозе на 30% больше (см. раздел 2.5), чем без эндометриоза. Тогда при эндометриозе среднее количество дней нетрудоспособности будет на 1,9 дня больше (= 6 дней × 30%). В расчете на всех женщин с эндометриозом (1,5 млн чел.) общее количество дополнительных дней нетрудоспособности составит 2,8 млн (= 1,5 млн чел. × 1,9 дня).

Финансовый ущерб оценивается через стоимость оплаты дней нетрудоспособности и уменьшения вклада в ВВП. В 2020 г. максимальная оплата 1 дня по больничному листу составила 2301 руб., минимальная - 430 руб. (данные ФОМС РФ). Для расчетов можно предположить, что средняя оплата по больничному листу составила в среднем 1500 руб. в день. Следовательно, ущерб от дополнительных выплат по нетрудоспособности при эндометриозе составит не менее 4,2 млрд руб. в год (= 2,8 млн дней нетрудоспособности × 1500 руб.).

В 2020 г. ВВП РФ составил 106,9 трлн руб., число занятых в экономике - 70,6 млн чел. [67], т.е. 1 работающий человек в течение 1 дня вносит вклад в ВВП страны в размере 6100 руб. (= 106,9 трлн руб. / 70,6 млн чел. / 248 рабочих дней в году). Как рассчитано выше, женщины по причине нетрудоспособности в связи с эндометриозом пропускают 2,8 млн дней в год. В результате ущерб от потерь ВВП вследствие отсутствия на работе женщин по причине эндометриоза составляет 17,2 млрд руб. (= 6,1 тыс. руб. × 2,8 млн).

В зарубежных исследованиях показано, что, помимо отсутствия на работе, при эндометриозе возникает косвенный трудовой ущерб от сниженной трудоспособности при присутствии на работе (presenteeism). Он в 3 раза выше прямого ущерба при нетрудоспособности. Таким образом, общий трудовой ущерб от эндометриоза (выплаты по дням нетрудоспособности, потери ВВП и косвенный ущерб) может составить 85,5 млрд руб. [= (4,2 млрд руб. + 17,2 млрд руб.) × 4].

Расчет потерь от бесплодия при эндометриозе. При эндометриозе бесплодие наблюдается минимум в 25% случаев. В РФ число женщин в активном репродуктивном возрасте, на которых приходится 80% рождений, в 2020 г. составило 14,7 млн чел. [64]. Симптоматический эндометриоз среди них встречается в 735 тыс. случаях (= 14,7 млн женщин в возрасте 20- 34 лет × 5%). Тогда бесплодием в этом возрасте страдают 184 тыс. женщин (= 735 тыс. женщин × 25%). По данным Росстата, в РФ в 2020 г. были рождены 1,4 млн детей. На активный репродуктивный возраст женщин из них приходится 1,15 млн рождений (1,4 млн рождений × 80%). В год это составляет 0,078 ребенка на 1 женщину активного детородного возраста (= 1,15 млн рождений / 14,7 млн женщин). Другими словами, 184 тыс. женщин, страдающих бесплодием вследствие эндометриоза, если бы не были больны, могли бы дополнительно родить примерно 14 тыс. детей в год (= 178 тыс. женщин × 0,078). Как было показано в разделе 2.5, ущерб от нерождения 1 ребенка составляет 586 тыс. руб. в год. Таким образом, в финансовом выражении нерождение 14 тыс. детей приносит ущерб в размере 8,4 млрд руб. в год (= 14 тыс. детей × 586 тыс. руб.). Далее рассмотрено, как гормональная терапия может предотвратить эти потери.

3) Оценка потенциально предотвратимого ущерба при назначении гормональной терапии всем нуждающимся в ней.

Как показано в российских и международных исследованиях, эффект при назначении гормональной терапии при эндометриозе и АМК наблюдается в следующей доле случаев от общего числа, принимающих лечение:

· при эндометриозе - в 81% случаев, при этом эффективная терапия предотвращает число дней нетрудоспособности на 50%;

· при бесплодии вследствие эндометриоза беременность наступает в 22% случаев, при этом количество дополнительно рожденных детей составит только 70% от них, так как невынашивание в этих случаях составляет до 30%.

Также напомним, что гормональная терапия показана и не противопоказана 57% женщин с симптоматическим эндометриозом, а общий трудовой ущерб при нем составляет 85,5 млрд руб.

Из этого следует, что потенциально предотвратимый ущерб при назначении гормональной терапии всем нуждающимся в ней составит при эндометриозе: 0,65 млн дней нетрудоспособности (= 2,8 млн дней × 57% × 81% × 50%); и 19,7 млрд руб. (= 85,5 млрд руб. × 57% × 81% × 50%). При бесплодии, вызванном эндометриозом, потенциально предотвратимый ущерб может составить 2,2 тыс. дополнительно рожденных детей (= 14 тыс. детей × 22% × 70%). В финансовом выражении эффект от дополнительных рождений составит 1,3 млрд руб. в год (= 2,2 тыс. дополнительно рожденных детей × 586 тыс. руб.).

4)Оценка количества женщин, которые принимают гормональную терапию в настоящее время при эндометриозе. Для расчета количества пациенток, принимающих гормональную терапию при эндометриозе, мы применили комбинацию данных от продаж ЛП и опросов врачей. В качестве данных о продажах и выписке препаратов за 2020 г. были взяты данные по дидрогестерону из публикации Ю. Прожениной и исследования Prindex, предоставленного компанией-производителем препарата [18]. Расчет был произведен по следующей схеме (рис. 5).

Рис. 5. Расчет количества женщин, принимающих гормональную терапию при эндометриозе в настоящее время

· Сколько пациентов в РФ принимает дидрогестерон? По данным за 2020 г., продажи препарата дидрогестерон составили 4,6 млн упаковок [18]. Так как в среднем 1 пациентка принимает 12 упаковок в год, среднее количество пациенток, принимающих дидрогестерон, составляет 383 тыс. (= 4,6 млн упаковок /12 упаковок). Однако не все они принимают его при диагнозе "эндометриоз".

· Сколько пациенток принимают дидрогестерон при эндометриозе? По данным исследования Prindex, в 2020 г. врачи-гинекологи выписали дидрогестерон при диагнозе "эндометриоз" в 6% случаев общей выписки дидрогестерона. Тогда, зная, сколько всего женщин принимают этот препарат (383 тыс.), можно сосчитать, сколько пациенток из них принимали его при эндометриозе - 23 тыс. (= 383 тыс. женщин × 6%).

· Сколько пациентов принимают гормональную терапию при эндометриозе в РФ сегодня? Известно, что доля выписки дидрогестерона от всей выписки препаратов гормональной терапии составляет 8,5%. Зная число пациенток, принимающих дидрогестерон при эндометриозе, можно рассчитать, сколько всего человек принимают гормональную терапию, - 270 тыс. пациентов (= 23 тыс. пациентов / 8,5%).

· Другими словами, в РФ в 2020 г. только 24% всех женщин, нуждающихся в гормональной терапии при эндометриозе (1,1 млн чел.), принимали эту терапию (= 270 тыс. пациентов / 1,1 млн × 100%).

5) Оценка фактически предотвращенного ущерба при применении гормональной терапии и дополнительно предотвратимого ущерба (дополнительного эффекта).

Наши исследования показали, что сегодня в РФ только 24% пациенток от общего числа нуждающихся в гормональной терапии с диагнозом "эндометриоз" принимают ее. Ранее был рассчитан потенциально предотвратимый ущерб от эндометриоза (21,0 млрд руб.). Тогда фактически предотвращенный ущерб благодаря приему в настоящее время гормональной терапии составит 5,1 млрд руб. (= 21,0 млрд руб. × 24%).

В результате можно сосчитать дополнительно предотвратимый ущерб или дополнительный эффект, который составит 15,9 млрд руб. (= 21,1 млрд руб. - 5,1 млрд руб.).

Далее можно оценить эффективность вложений в потенциально предотвратимый ущерб. Для этого мы рассчитали стоимость гормональной терапии и медицинской помощи, которые необходимы пациентам, чтобы достичь этого эффекта.

6) Оценка стоимости гормональной терапии и медицинской помощи для получения дополнительного эффекта.

Расчет стоимости лечения сделан с учетом того, что в 2020 г.:

· медицинская помощь по тарифам ОМС составила 1414,4 руб. за 1 посещение вместе с обследованиями, всего в год необходимо 4 посещения, соответственно затраты составят 5658 руб. [68];

· средняя стоимость упаковки дидрогестерона составила - 695 руб., в среднем для лечения 1 пациентки необходимо 12 упаковок в год, что составляет 8300 руб. на курс [18];

· общая стоимость посещения и лекарственной терапии на 1 пациентку составит почти 14 тыс. руб. (= 5,7 тыс. руб. + 8,3 тыс. руб.).

Дополнительно требуют лечения в связи с эндометриозом 850 тыс. пациенток (= 1120 тыс. пациенток - 270 тыс. пациенток). Тогда общая стоимость посещений врача и лекарственной терапии для дополнительного потока пациентов составит 11,9 млрд руб. в год (= 850 тыс. пациенток × 14 тыс. руб.).

7)Оценка эффективности (рентабельности) затрат на гормональную терапию в предотвращении ущерба.

Для расчета рентабельности использовалась формула:

дополнительный эффект - затраты / затраты × 100%;

15,9 млрд руб. - 11,9 млрд руб. / 11,9 млрд руб. × 100% = 34%.

Другими словами, на каждый рубль, вложенный на терапию эндометриоза, потенциальный эффект составит 1,34 руб.

Все расчеты представлены в табл. 2.

Таблица 2. Сводный ущерб и эффективность гормональной терапии в предотвращении ущерба, млрд руб.

3. Аномальные маточные кровотечения

3.1. Определение и классификация аномальных маточных кровотечений

Согласно национальным клиническим рекомендациям 2021 г., аномальное маточное кровотечение (АМК) - это кровотечение, которое: увеличено по длительности (более 8 дней), объему кровопотери (более 80 мл) и/или частоте (менее 24 дней межу циклами) [5]. Такое же определение дано Международной федерацией акушеров и гинекологов [The International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO), 2018 г.] [69]. В определении NICE подчеркивается, что АМК оказывает негативное влияние на физическое, социальное, эмоциональное и/или материальное благополучие женщин [70].

Этиологически АМК представляет собой группу заболеваний, требующих разного подхода к диагностике и лечению. В этой связи в 2011 г. Международная федерация акушеров и гинекологов разработала (и в 2018 г. обновила) классификацию АМК по этиологии. Она получила название "FIGО AUB System 2: PALM-COEIN" [5, 69]. По этой классификации 4 вида АМК вызваны структурными изменениями PALM (полип, аденомиоз, лейомиома и малигнизация), а 5 - неструктурными изменениями матки (COEIN, коагулопатия, овуляторная дисфункция, эндометриальные причины, ятрогенные причины, неклассифицированные причины).

Выявление причины АМК в соответствии с классификацией PALM-COEIN важно для подбора индивидуальной терапии, в том числе для принятия решения о целесообразности хирургического лечения. В 2018 г. исследователь из Китая Y. Sun определил долю причин АМК по PALM-COEIN классификациям среди 1053 женщин репродуктивного возраста [71]. Были получены следующие результаты: в 57,7% случаев АМК было вызвано овуляторной дисфункцией, полипом эндометрия - в 16,2%, лейомиомой - в 12%, аденомиозом - в 4,94%, эндометриальными изменениями - в 2%, ятрогенными нарушениями - в 2%, малигнизацией - в 1,9%, коагулопатиями - в 1%, неизвестными нарушениями - в 0,9% случаев. Таким образом, доля PALM-причин составила 44%, а COEIN - 66%.

Патогенетически непосредственной причиной кровотечений становятся расстройства сосудистого гомеостаза и репаративных процессов в эндометрии, которые возникают вторично при наличии структурной патологии или любых других причин, действующих за пределами эндометрия, а также при эндометриальной дисфункции без структурных изменений [72, 73].

3.2. Распространенность аномальных маточных кровотечений

В РФ, согласно национальным клиническим рекомендациям 2021 г., распространенность АМК составляет примерно 30% среди пациенток репродуктивного возраста [5]. В публикации Международной федерации акушеров и гинекологов приводятся данные о распространенности АМК от 3 до 30% среди женщин репродуктивного возраста [69]. Такой разброс показателей распространенности может быть связан с возрастными различиями женщин и недостаточной диагностикой данного заболевания.

Так, в исследовании 2010 г. H. Marret и соавт. подчеркивается: если в общей популяции распространенность АМК составляет 11-13%, то к 36-40 годам она достигает 24%, и в пременопаузе до 50% женщин могут испытывать симптомы АМК [6]. В 2015 г. I. Fraser и соавт. опубликовали результаты опроса 4506 женщин в возрасте 18-57 лет из 5 европейских стран. Из них 1225 (27,2%) имели признаки АМК, причем 564 (46,0%) никогда не обращались к врачу [7]. В данном исследовании распространенность диагностированных АМК составила 14,7% [= (1225- 564) женщин / 4506 женщин] в возрасте 18-57 лет. В исследовании из Китая 2019 г. при опросе 2356 женщин было показано, что АМК наблюдалось у 429, т.е. распространенность составила 18,2% (= 429 женщин / 2356 женщин) [8].

В рекомендациях NICE 2018 г. указывается, что только 1 из 20 женщин в возрасте 30-49 лет обращается к врачу общей практики в связи с проблемами по поводу интенсивных менструальных циклов [74]. Соответственно в Великобритании распространенность диагностированных АМК, по данным NICE, составляет не менее 5%.

Таким образом, по данным различных исследований, распространенность АМК составляет до 30% числа женщин репродуктивного возраста. Количество случаев диагностированных АМК составляет от 5 до 15% числа женщин репродуктивного возраста.

3.3. Проявления и последствия аномальных маточных кровотечений

В последнее десятилетие внимание ученых привлечено к здоровью женщин в период менструации. ВОЗ даже ввела такое понятие - "менструальное здоровье" (Menstrual Health) [75]. "Менструальное здоровье" определяется как состояние полного физического, ментального и социального благополучия, а не только отсутствие болезни или недомогания в связи с менструальным циклом [76]. В 2018 г. в США состоялась двухдневная конференция "Менструация: наука и общество" (Menstruation: science and society) [77]. Это свидетельствует о том, что изучение медицинских и социальных последствий АМК приобретает особое значение.

Особенность АМК заключается в том, что оценка кровотечения может быть субъективной и объективной. В настоящее время выделают 3 вида оценки количества кровопотери во время менструации: 1) субъективная оценка пациенткой, 2) полусубъективная оценка с помощью графических диаграмм оценки кровопотери (The pictorial blood loss assessment chart, PBAC) и 3) объективная оценка кровопотери с помощью алкалин-гематинового теста (применяется только в клинических исследованиях) [78-81].

В исследовании из Великобритании 2007 г. при опросе 2574 женщин репродуктивного возраста 906 (35,1%) ответили, что у них наблюдаются АМК. При этом наибольшее беспокойство у них вызывали тазовые боли (у 27,4%), большое кровотечение (19,6%), усталость и перемены настроения (17,4%), нерегулярность менструаций (10,8%), общее неудобство (5,7%). При интервью наедине с исследователями женщины отмечали, что им сложно различить аспекты проблемной менструации и выделить их влияние на свое состояние. Многие из них сказали, что испытывают проблемы в обсуждении этих аспектов [12].

В 2018 г. в публикации из Южной Кореи Т. Kim продемонстрировано, что у женщин с нарушениями менструальной функции встречаются высокий уровень стресса, депрессия и нарушения сна [13]. В 2019 г. исследователи из Турции S. Kocaoz и соавт. представили результаты исследования 306 женщин, у 39% из которых наблюдалось АМК, которое чаще всего сопровождалось анемией, ощущением усталости и снижением качества жизни [82]. В 2019 г. в Китае при опросе женщины с АМК отмечали, что это состояние влияло на физическую активность, выбор одежды и занятия спортом [8]. Однако в этом опросе женщины не подтвердили, что АМК влияет на их отсутствие на работе или в учебном заведении.

3.4. Лечение аномальных маточных кровотечений и роль гормональной терапии

В настоящее время лечение АМК назначается исходя из его целей: для остановки уже имеющегося кровотечения и предупреждения возможных кровотечений в будущем, а также по виду лечения: хирургическое (абляция, резекция эндометрия, эмболизация маточных артерий, гистерэктомия) и медикаментозная терапия. Лекарственная терапия, в свою очередь, подразделяется на:

· негормональную терапию (транексамовая кислота, НПВП и препараты железа при анемии);

· гормональную терапию (ВМС-ЛНГ, КОК, прогестагены, аГнРГ).

Хирургическое лечение АМК. Согласно российским клиническим рекомендациям, хирургическое лечение АМК проводится при неэффективности медикаментозной терапии и наличии противопоказаний к ней. Выбор объема и доступа хирургического лечения зависит от этиологического фактора АМК, возраста, репродуктивных планов, сопутствующей экстрагенитальной патологии [5]. Из структурных причин АМК наиболее частыми являются миома матки и полипы эндометрия, при которых показаны оперативное лечение и удаление новообразований. Согласно рекомендациям NICE, хирургические методы лечения являются методом лечения выбора при миоматозных узлах (fibroids) более 3 см в диаметре [83].

Негормональная медикаментозная терапия. Согласно российским клиническим рекомендациям, в качестве первой линии при медикаментозном лечении используется транексамовая кислота, которая снижает объем кровопотери [5]. Также могут назначаться препараты группы НПВП. В рекомендациях NICE подчеркивается, что НПВП не имеют в Великобритании официального показания к применению при АМК.

Гормональная медикаментозная терапия. В последние годы в международных публикациях признается, что гормональная терапия стала первой линией в лечении АМК [84]. В российских клинических рекомендациях по диагностике и лечению АМК перечислены 3 вида гормональной терапии без указания, какая из них является терапией первой линии:

1) левоноргестрел в форме внутриматочной терапевтической системы (ВМС-ЛНГ):

2) комбинированные оральные контрацептивы (КОК);

3) прогестагены (АТС-группа G03D) [5].

аГнРГ назначаются при неэффективности других ЛП и/или при наличии сочетанной патологии (миома матки, эндометриоз и др.) [5].

По данным обзора 2016 г. J. Maybin и соавт., эффективность различных видов гормональной терапии составляет около 80% [85].

Левоноргестрел в форме внутриматочной терапевтической системы (ВМС-ЛНГ). ВМС-ЛНГ, согласно российским КР, является наиболее эффективным лекарственным средством для уменьшения менструальной кровопотери [5]. Это совпадает с данными Кохрановского обзора 2015 г. Lethaby и соавт. по сравнению эффективности ВМС-ЛНГ и пероральной прогестероновой терапии для лечения АМК [86]. После анализа 21 рандомизированного исследования, включавшего 2082 женщин, в этом обзоре показано, что ВМС-ЛНГ обладает большей эффективностью, чем прогестагены, в контроле над кровотечениями и способствует улучшению качества жизни. В рекомендациях NICE ВМС-ЛНГ признаются терапией первой линии. И только при наличии противопоказаний к ВМС-ЛНГ, непереносимости или отказе пациентки от лечения этими ЛП врач должен предложить другие виды терапии [83, 85]. Основное показание к ВМС-ЛНГ - гормональная контрацепция, поэтому данный вид терапии может быть назначен больным, которые не планируют беременность.

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) в РФ рекомендованы для снижения менструальной кровопотери у пациенток с АМК, нуждающихся в контрацепции [5]. В 2011 г. исследователи из Австралии I.S. Fraser и соавт. в рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании, включавшем 231 пациентку с АМК, изучили эффективность КОК (эстрадиола валерат/диеногест). Среднее снижение объема кровопотери при терапии эстрадиола валератом/диеногестом составило 69,4% по сравнению с 5,8% в группе больных, принимавших плацебо [87]. В последующих исследованиях, обобщенных E. Micks и J. Jensen в 2013 г., была подтверждена эффективность эстрадиола валерата/диеногеста для терапии АМК [88]. Тем не менее в РФ у многих КОК, кроме эстрадиола валерата/диеногеста, нет официальных показаний к применению при АМК. Этот факт, т.е. назначение некоторых КОК при АМК off-label подчеркивается и в рекомендациях NICE 2018 г. [83]. Так же как и ВМС-ЛНГ, КОК показаны только женщинам, которые не планируют беременность. В последние десятилетия обсуждается вопрос повышенного риска тромбозов при применении КОК. В частности, в обзоре 2019 г. С.Л. Плавинского и соавт. подчеркивается, что при применении дроспиренона, гестадена риск тромбоза на 50-80% выше, чем в случае использования левоноргестрела и норгестрела [89]. Кроме того, как отмечено в 2018 г. в обзоре А.В. Соловьевой и К.С. Ермоленко, у части женщин риск тромбозов при назначении этих препаратов возрастает при повышенной массе тела [90].

Прогестагены. Рекомендуются для медикаментозной терапии АМК в качестве альтернативы КОК. При АМК прогестагены должны назначаться в пролонгированном циклическом режиме. Применение прогестагенов в лютеиновую фазу цикла малоэффективно для снижения объема менструальной кровопотери [5]. В 2019 г. в Кохрановском обзоре M. Bofill Rodriguez и соавт. провели анализ 15 клинических исследований, включавших 1071 женщину с АМК. Они установили, что применение прогестагенов c 5-го пo 26-й день менструального цикла снижает объем менструальной кровопотери. Однако эти исследователи полагают, что данный вид лечения может быть менее эффективным по сравнению с препаратами гормональной терапии других групп [91].

В 2016 г. исследователи из СНГ Н.В. Подзолкова и соавт. провели проспективное неинтервенционное нерандомизированное неконтролируемое несравнительное постмаркетинговое наблюдательное исследование "Терапия дидрогестероном для нормализации менструального цикла". Исследование проходило в 64 исследовательских центрах на территории России, Украины, Казахстана и Узбекистана. В нем приняли участие 996 женщин, у 110 из них была полименорея (менструальный цикл <21 день) [92]. В общей сложности у 99,1% (946 из 955) пациенток, принимавших дидрогестерон и включенных в анализ, был отмечен 1 регулярный менструальный цикл (МЦ) или более в течение периода лечения. У 79,1% (680 из 860) пациенток, которые наблюдались и после лечения, наблюдалось как минимум 6 следующих друг за другом нормальных МЦ. Удовлетворенность результатами терапии (удовлетворены или очень удовлетворены) наблюдалась у 90% (856 из 955) пациенток, включенных в анализ.

В обзоре О. Heikinheimo 2017 г. приведено сравнение места различных видов медикаментозной терапии в лечении АМК в национальных клинических рекомендациях разных странах мира [84]. Во Франции, Великобритании и США ВМС-ЛНГ описаны как препараты первого выбора. В Канаде, Франции, Великобритании и США в качестве гормональной терапии также рекомендованы КОК и прогестагены.

Таким образом, при АМК выбор метода лечения определяется этиологией АМК по классификации PALM-COEIN. При структурных изменениях методом выбора является хирургическое лечение. При отсутствии структурных изменений матки применяется гормональная терапия: ВМС-ЛНГ, прогестагены и КОК.

3.5. Ущерб от аномальных маточных кровотечений за рубежом

По данной теме опубликовано 4 исследования, данные по ним обобщены в табл. 3. Из нее следует, что женщины с АМК могут отсутствовать на рабочем месте до 4 дней в течение 3 мес. За этот же период сниженная трудоспособность наблюдается до 9,7 дня (в 2 раза выше, чем отсутствие на работе) [93, 94]. Гормональная терапия способна снизить количество дней нетрудоспособности на 46%.

Следует отметить, что одной из причин АМК может быть овариальная дисфункция (58%) [71]. Овариальная дисфункция, в свою очередь, может приводить к бесплодию, что сопровождается серьезным ущербом. Однако причин и проявлений овариальной дисфункции может быть много, и выделить из них овариальную дисфункцию, приводящую к АМК, и затем количественно оценить вклад этих случаев в бесплодие крайне затруднительно из-за отсутствия российских и международных исследований по этой теме.

Таблица 3. Исследования ущерба при аномальных маточных кровотечениях (АМК) у женщин за рубежом

3.6. Ущерб при аномальных маточных кровотечений в РФ и его предотвращение при применении гормональной терапии

Расчет ущерба при АМК проводился по разработанному дизайну (см. раздел 1) путем экстраполяции данных зарубежных исследований на РФ.

1) Оценка количества женщин в РФ, страдающих АМК и нуждающихся в гормональной терапии.

2) Оценка общего ущерба (через трудовые потери).

3) Оценка потенциально предотвратимого трудового ущерба при назначении гормональной терапии всем нуждающимся в ней.

4) Оценка количества женщин, которые принимают гормональную терапию в настоящее время при АМК.

5) Оценка предотвращенного ущерба при применении гормональной терапии от АМК и дополнительно предотвратимого ущерба (дополнительного эффекта терапии).

6) Оценка стоимости терапии и медицинской помощи.

7) Оценка эффективности затрат на гормональную терапию в предотвращении ущерба.

1) Оценка количества женщин в РФ, страдающих АМК и нуждающихся в гормональной терапии.

Как было показано выше, общая распространенность АМК среди женщин в возрасте 16- 54 лет составляет до 30%, а распространенность диагностированных АМК варьирует от 5 до 15% общего числа женщин 16-54 лет. Для расчетов была взята средняя распространенность диагностированных АМК в 10%. На основании этих данных можно оценить, что в РФ общее количество женщин с диагностированным АМК составляет 3,9 млн чел. (= 39,2 млн женщин × 10%), где 39,2 млн - число женщин в возрасте 16- 54 лет. При этом только в 66% случаев АМК вызваны неструктурными причинами, при которых может применяться медикаментозная терапия. Это составляет 2,6 млн чел. (= 3,9 млн женщин с диагностированным АМК × 66%). Часть этих пациенток могут применять только негормональные ЛП, поэтому число больных, которым показана гормональная терапия, может составлять 70% всех пациенток, нуждающихся в медикаментозной терапии - 1,8 млн (= 2,6 млн пациенток × 70%). C учетом противопоказаний (15% случаев) количество пациенток, нуждающихся в гормональной терапии, будет еще меньше - 1,5 млн (= 2,6 млн пациенток, которым показана гормональная терапия, × 85%). Таким образом, гормональная терапия показана и не противопоказана 39% всех женщин с диагностированным АМК (соответственно 1,5 млн от 3,9 млн) (рис. 6).

Рис. 6. Оценка количества женщин 16-54 лет в РФ, страдающих аномальными маточными кровотечениями (АМК) и нуждающихся в гормональной терапии

2)Оценка общего ущерба от АМК через трудовые потери.

Не все женщины репродуктивного возраста работают. В разделе 2.5 было показано, что их число составляет 30,2 млн человек. Исходя из этого можно рассчитать количество работающих женщин с АМК - 3,02 млн (= 30,2 млн женщин × 10%), где 10% - распространенность диагностированного АМК среди женщин репродуктивного возраста.

Число дней нетрудоспособности, связанное с АМК, составляет 4 дня за 3 мес. Для расчетов мы взяли минимальный показатель - 10 дней в году. Таким образом, в РФ количество дней нетрудоспособности у 3,02 млн работающих женщин с АМК может составить 30,2 млн дней (= 3,02 млн женщин × 10 дней). По методике расчета ущерба от эндометриоза (раздел 2.6) при АМК общий ущерб составит:

· от оплаты дней нетрудоспособности 45,3 млрд руб. (= 30,2 млн дней × 1500 руб.);

· от недополученного вклада в ВВП страны 184,4 млрд руб. (= 30,2 млн дней × 6,1 тыс. руб.);

· общий трудовой ущерб 229,7 млрд руб. (45,3 млрд руб. + 184,4 млрд руб.);

· косвенный ущерб из-за снижения производительности труда при АМК мы приняли как 100% общего трудового ущерба (229,7 млрд руб.), соответственно всего ущерб от АМК составит 459,4 млрд руб.

3)Оценка потенциально предотвратимого трудового ущерба при назначении гормональной терапии всем нуждающимся в ней при АМК.

Ранее было определено, что лечение при АМК показано и не противопоказано в 39% случаев всех случаев АМК, а эффективность лечения составляет 80%. Также выше было рассчитано, что число работающих женщин с АМК составляет 3,02 млн чел. Тогда трудовой ущерб может быть предотвращен у 948,9 тыс. женщин (= 3,02 млн женщин × 39% × 80%). По данным исследований, также известно, что терапия снижает количество дней нетрудоспособности только на 50%. Потери в днях нетрудоспособности составят 4,7 млн нерабочих дней (= 948,9 тыс. женщин × 39% × 80% ×50%).

Зная, что общий ущерб от АМК составляет 459,4 млрд руб., можно рассчитать ущерб, приходящийся на 1 работающую женщину. Он составит 152,1 тыс. руб. (= 459,4 млрд руб. / 3,02 млн женщин). В этом случае потенцированно предотвратимый ущерб составит 72,2 млрд руб. (= 948,9 тыс. женщин × 152,1 тыс. руб. × 50%).

4) Оценка количества женщин в РФ, которые принимают гормональную терапию при АМК.

Расчет сделан по тому же методу, что и для эндометриоза (см. раздел 2.6). По данным за 2020 г., продажи препарата дидрогестерон составили 4,6 млн упаковок [18]. Так как в среднем 1 пациентка принимает 12 упаковок в год, среднее количество пациенток, принимающих дидрогестерон, составляет 383 тыс. женщин (= 4,6 млн упаковок / 12 упаковок).

Согласно исследованию Prindex, доля выписки дидрогестерона по диагнозу АМК составляет 18% всей выписки этого ЛП. Тогда дидрогестерон по диагнозу АМК принимают 69 тыс. пациенток (=383 тыс. женщин × 18%).

В свою очередь, доля выписки дидрогестерона при АМК от всей выписки препаратов гормональной терапии составила 23%. Исходя из этого можно рассчитать, сколько всего женщин получают гормональную терапию при АМК. Это составляет 300 тыс. пациенток (= 69 тыс. пациенток / 23%) (рис. 7).

Рис. 7. Количество принимающих гормональную терапию при аномальных маточных кровотечениях (АМК)

Ранее мы рассчитали, что в РФ около 1,5 млн женщин нуждаются в гормональной терапии при АМК (и она им не противопоказана), а принимают ее 300 тыс., т.е. всего 19,5% (=300 тыс. женщин/1,5 млн женщин).

5)Оценка предотвращенного ущерба при применении гормональной терапии при АМК и дополнительного предотвратимого ущерба (дополнительного эффекта).

Поскольку в настоящий момент из всех пациенток, которым показана гормональная терапия при АМК, ее принимают только 19,5%, фактически предотвращенный ущерб составит только небольшую часть от потенциально предотвратимого ущерба. Это всего 14,1 млрд руб. (= 71,2 млрд руб. × 19,5%).

Зная, что предотвратимый ущерб при АМК составляет 71,2 млрд руб., а фактически предотвращенный ущерб - 14,1 млрд руб., можно подсчитать дополнительно предотвратимый ущерб или дополнительный эффект. Он составит 58,1 млрд руб. ({= 71,2 млрд руб. - 14,1 млрд руб.).

6) Оценка стоимости гормональной терапии и медицинской помощи для получения дополнительного эффекта при АМК.

Расчет стоимости лечения сделан с учетом того, что в 2020 г.:

· медицинская помощь по тарифам ОМС составила 1414,4 руб. за 1 посещение вместе с обследованиями, а всего в год необходимо 4 посещения, соответственно затраты составят 5658 руб. [68];

· средняя стоимость упаковки дидрогестерона составила 695 руб., в среднем для лечения 1 пациентки необходимо 12 упаковок в год, что составляет 8300 руб. на курс [18];

· общая стоимость посещения и лекарственной терапии на 1 пациентку составит почти 14,1 тыс. руб. (= 5,7 тыс. руб. + 8,3 тыс. руб.).

Дополнительно требуют лечения в связи с АМК 1240 тыс. пациенток (= 1540 тыс. пациенток - 300 тыс. пациенток). Тогда общая стоимость посещений врача и лекарственной терапии для дополнительного потока пациентов составит 17,3 млрд руб. в год ({= 1 240 тыс. пациенток × 14 тыс. руб.).

7) Оценка эффективности (рентабельности) затрат на гормональную терапию в предотвращении ущерба при АМК.

Для расчета рентабельности использовалась формула:

дополнительный эффект - затраты / затраты × 100%;

58,1 млрд руб. - 17,3 млрд руб. / 17,3 млрд руб. × 100% = 235%.

Другими словами, на каждый рубль, вложенный в терапию АМК, потенциальный эффект составит 3,4 руб.

Все расчеты представлены в табл. 2.

4. Сводный общий и предотвратимый ущерб, эффективность гормональной терапии при эндометриозе и аномальных маточных кровотечениях

Данные о сводном общем ущербе, фактически предотвращенном ущербе, потенциально предотвратимом ущербе и дополнительном эффекте при эндометриозе и АМК представлены в табл. 2. Демографические потери в нерожденных детях составляют около 14 тыс. чел. в год, а связанный с этим финансовый ущерб - более 550 млрд руб. в год. Ущерб в связи с трудовыми потерями значительно выше при АМК, чем при эндометриозе, так как, по зарубежным данным, число дней нетрудоспособности при АМК значительно выше, чем при эндометриозе. В настоящее время при эндометриозе и АМК предотвращается только незначительная часть ущерба - около 19 млрд руб. в год. (= 5,1 млрд руб. + 14,1 млрд руб.). К сожалению, не весь ущерб можно предотвратить, так как части больным гормональная терапия противопоказана или неэффективна. Тем не менее при увеличении количества женщин, принимающих гормональную терапию при эндометриозе и АМК, дополнительно предотвратимый ущерб или эффект может составить около 74 млрд руб. (= 15,9 млрд руб. + 58,1 млрд руб.). Кроме того, при длительной ремиссии заболевания (более 1 года) затраты на получение этого эффекта будут ниже, так как не потребуются дополнительные расходы на медицинскую помощь.

Следует также отметить, что все расчеты количества больных, эффективности терапии, оплаты дней нетрудоспособности были сделаны по самому консервативному сценарию, соответственно по более оптимистичному сценарию, при этом как ущерб, так и эффект от дополнительной терапии могут быть гораздо выше (минимум на 50%).

5. Сравнение результатов с зарубежными данными

В табл. 4 приведено сравнение полученных результатов финансового ущерба от трудовых потерь при эндометриозе в РФ и зарубежных данных в расчете на 1 женщину. Сравнение было сделано в $ППС на год проведения исследования по курсу Всемирного Банка [97]. Сравнение произведено только по эндометриозу, так как при АМК в зарубежных исследованиях аналогичных данных нет.

Оказалось, что в РФ трудовые потери от эндометриоза и затраты на медикаментозное лечение значительно ниже, чем в развитых странах (от 3 до 6 раз). Это может быть связано с рядом факторов. В РФ ниже, чем странах сравнения (Бельгии и Австралии), ВВП на душу населения и средняя заработная плата, по которым рассчитывается трудовой ущерб. В РФ финансирование здравоохранения также в 2-3 раза ниже, чем в развитых странах, что сказывается на более низких затратах на лечение пациентов. В дополнение возможно, что в сделанном нами исследовании по сравнению с исследованиями, проведенными в развитых странах, недоучтен косвенный ущерб от сниженной трудоспособности (presenteeism).

Таблица 4. Финансовый ущерб при эндометриозе в РФ и зарубежных странах

6. Ограничения данного исследования

Главное отличие этого первого в РФ исследования по расчету ущерба от эндометриоза и АМК заключается в том, что количественные данные по распространенности данных заболеваний и ущерба от них были экстраполированы на РФ исходя из показателей, полученных в других странах. За рубежом (Бельгия, Австралия, США, Китай и т.д.) эти данные были получены в результате непосредственного опроса женщин, которые позволили выяснить информацию о проявлениях названных болезней и их влиянии на работоспособность и повседневную жизнь пациентов. В исследованиях за рубежом также подробно анализируются количественные данные о днях нетрудоспособности, затратах на медицинские обследования и посещения врача, полученные из историй болезни, амбулаторных карт и счетов на оплату медицинской помощи.

В дальнейшем в РФ для изучения вопросов в области женского здоровья рекомендуется проведение подобных детальных исследований.

7. Выводы

1. В РФ эндометриоз и АМК сопровождаются существенным общим ущербом, значимая доля которого может быть потенциально предотвращена методом гормональной терапии. Однако, из-за того что применение гормональной терапии при этих заболеваниях при наличии показаний крайне недостаточно (в 24% случаев при эндометриозе и в 19% - при АМК), фактически предотвращенный ущерб невелик:

· общий демографический ущерб при эндометриозе связан с бесплодием и приводит к нерождению 14 365 детей в год, из них благодаря гормональной терапии могут быть рождены 2212 детей в год, но в настоящее время рождаются только 536 детей;

· общий социальный ущерб связан с возникновением 33,0 млн дней нетрудоспособности в год, благодаря гормональной терапии это число может быть уменьшено на 5,4 млн дней нетрудоспособности в год, но в настоящее время уменьшается только на 1,1 млн дней;

· в финансовом выражении общий демографический и социальный ущерб составляют 553 млрд руб. в год, благодаря методу гормональной терапии этот ущерб может быть уменьшен на 93,2 млрд руб. в год, но в настоящее время он уменьшается только на 19,1 млрд руб. в год.

2. В РФ при назначении гормональной терапии при эндометриозе и АМК всем пациентам, которым она показана, финансовый ущерб может быть дополнительно предотвращен на 74,0 млрд руб., из них на 15,9 млрд руб. при эндометриозе и на 58,1 млрд руб. при АМК. Это равносильно получению дополнительного эффекта и свидетельствует о целесообразности расширения гормональной терапии при данных заболеваниях.

3. Рентабельность вложений на лечение дополнительного количества пациентов, нуждающихся в гормональной терапии и не получающих ее в настоящее время, при эндометриозе составляет 34%, а при АМК - 235%. Это говорит о том, что вложения в гормональную терапию при эндометриозе и АМК высокоэффективны и оправданны.

4. Задержка в установлении диагноза эндометриоза в 6-8 лет свидетельствует о низкой информированности женщин, недостаточном выявлении данного заболевания и, соответственно, большего ущерба здоровью женщин на протяжении этого периода.

8. Рекомендации

1. Необходимо разработать план по расширению применения гормональной терапии при эндометриозе и АМК. Этот план должен включать следующие меры:

· информирование женщин о симптомах хронических гинекологических заболеваний и предотвращение у них стигматизации нарушений менструальной функции;

· информирование женщин о путях лечения хронических гинекологических заболеваний и эффекте терапии;

· непрерывное обучение и информирование врачей о современных подходах в лечении эндометриоза и АМК;

· включение гормональной терапии при эндометриозе и АМК в перечень ЛП, субсидируемых за счет бюджетных средств;

· информирование руководителей здравоохранения о необходимости принятия решений на основе оценки потенциально предотвратимого ущерба от применяемых методов лечения.

2. Приоритетные направления дальнейших научных исследований в РФ в части охраны женского здоровья:

· проведение опросов женщин о проявлениях АМК и эндометриоза с оценкой отрицательного влияния этих заболеваний на различные аспекты их жизни;

· проведение исследований по изучению персонифицированных подходов при назначении гормональной терапии и приверженности пациенток лечению;

· проведение исследований по сравнению эффективности различных видов гормональной терапии при АМК.

Литература

1. Радзинский В.Е. и др. "Эндокринность" акушерства и гинекологии в рутинной работе врача 2021 // StatusPraesens. 2021. № 9. С. 19-25.

2. Клинические рекомендации. Эндометриоз 2020 [Электронный ресурс]. URL: https://disk.yandex.ru/i/yYPwxWe4uTZcWg.pdf (дата обращения: 06.09.2021)

3. Bernuit D. et al. Female perspectives on endometriosis: findings from the uterine bleeding and pain women’s research study // J. Endometriosis. 2011. Vol. 3, N 2. P. 73-85. DOI: https://doi.org/10.5301/JE.2011.8525

4. Sarria-Santamera A. et al. Systematic review and meta-analysis of incidence and prevalence of endometriosis // Healthcare (Basel). 2020. Vol. 9, N 1. DOI: https://doi.org/10.3390/healthcare9010029

5. Клинические рекомендации. Аномальные маточные кровотечения 2021 г. [Электронный ресурс]. URL: https://docviewer.yandex.ru/view/399219424/ (дата обращения: 18.08.2021)

6. Marret H. et al. Clinical practice guidelines on menorrhagia: management of abnormal uterine bleeding before menopause // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2010. Vol. 152, N 2. P. 133-137. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2010.07.016

7. Fraser I.S. et al. Prevalence of heavy menstrual bleeding and experiences of affected women in a European patient survey // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2015. Vol. 128, N 3. P. 196-200. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijgo.2014.09.027

8. Ding C. et al. Heavy menstrual bleeding among women aged 18-50 years living in Beijing, China: prevalence, risk factors, and impact on daily life // BMC Womens Health. 2019. Vol. 19, N 1. P. 1-9. DOI: https://doi.org/10.1186/s12905-019-0726-1

9. NICE endometriosis guideline. NICE guideline [Electronic resource]. URL: https://www.guidelines.co.uk/womens-health/nice-endometriosis-guideline/453662.article (date of access August 19, 2021)

10. Dunselman G.A.J. et al. ESHRE guideline: management of women with endometriosis // Hum. Reprod. 2014. Vol. 29, N 3. P. 400-412. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/det457

11. Meuleman C. et al. High prevalence of endometriosis in infertile women with normal ovulation and normospermic partners // Fertil. Steril. 2009. Vol. 92, N 1. P. 68-74. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2008.04.056

12. Santer M. et al. What aspects of periods are most bothersome for women reporting heavy menstrual bleeding? Community survey and qualitative study // BMC Womens Health. 2007. Vol. 7. DOI: https://doi.org/10.1186/1472-6874-7-8

13. Kim T. et al. Associations of mental health and sleep duration with menstrual cycle irregularity: a population-based study // Arch. Womens Ment. Health. 2018. Vol. 21, N 6. P. 619-626. DOI: https://doi.org/10.1007/s00737-018-0872-8

14. Куракина Т.Ю. Сведения о числе заболеваний, зарегистрированных у пациентов, проживающих в районе обслуживания медицинской организации. Федеральное статистическое наблюдение. Форма № 12. 2019.

15. Форма 14. Редакция от 18.12.2020. Контур.Норматив [Электронный ресурс]. URL: https://normativ.kontur.ru/document?moduleId=44&documentId=42709 (дата обращения: 26.10.2021)

16. Методические указания по представлению информации в сфере обязательного медицинского страхования. Редакция от 04.04.2011. Контур.Норматив [Электронный ресурс]. URL: https://normativ.kontur.ru/document?moduleId=1&documentId=176323 (дата обращения: 26.10.2021)

17. Улумбекова Г.Э., Худова И.Ю. Оценка демографического, социального и экономического эффекта при приеме менопаузальной гормональной терапии // ОРГЗДРАВ: новости, мнения, обучение. Вестник ВШОУЗ. 2020. Т. 6, № 4. С. 23-53. DOI: https://doi.org/10.24411/2411-8621-2020-14002

18. Прожерина Ю., Широкова И. В приоритете - сохранение женского здоровья // Ремедиум. Журнал о российском рынке лекарств и медицинской технике. 2020. Итоги года. С. 154-155.

19. МКБ 10 - Эндометриоз (N80) [Электронный ресурс]. URL: https://mkb-10.com/index.php?pid=13367 (дата обращения: 06.09.2021)

20. Rolla E. Endometriosis: advances and controversies in classification, pathogenesis, diagnosis, and treatment // F1000Research. 2019. Vol. 8. DOI: https://doi.org/10.12688/f1000research.14817.1

21. Patel B.G. et al. Pathogenesis of endometriosis: interaction between endocrine and inflammatory pathways // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2018. Vol. 50. P. 50-60. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bpobgyn.2018.01.006

22. Eskenazi B., Warner M.L. Epidemiology of endometriosis // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 1997. Vol. 24, N 2. P. 235-258. DOI: https://doi.org/10.1016/s0889-8545(05)70302-8

23. Christ J.P. et al. Incidence, prevalence, and trends in endometriosis diagnosis: a United States population-based study from 2006 to 2015 // Am. J. Obstet. Gynecol. 2021. Vol. 225, N 5. P. 500.e1-e9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2021.06.067

24. Singh S. et al. Prevalence, symptomatic burden, and diagnosis of endometriosis in Canada: cross-sectional survey of 30 000 women // J. Obstet. Gynaecol. Can. 2020. Vol. 42, N 7. P. 829-838. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jogc.2019.10.038

25. Han X.T. et al. [Analysis of characteristics and influence factors of diagnostic delay of endometriosis] // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2018. Vol. 53, N 2. P. 92-98.

26. Hudelist G. et al. Diagnostic delay for endometriosis in Austria and Germany: causes and possible consequences // Hum. Reprod. 2012. Vol. 27, N 12. P. 3412-3416. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/des316

27. Fuldeore M.J., Soliman A.M. Prevalence and symptomatic burden of diagnosed endometriosis in the United States: national estimates from a cross-sectional survey of 59,411 women // Gynecol. Obstet. Invest. 2017. Vol. 82, N 5. P. 453-461. DOI: https://doi.org/10.1159/000452660

28. Culley L. et al. The social and psychological impact of endometriosis on women’s lives: a critical narrative review // Hum. Reprod. Update. 2013. Vol. 19, N 6. P. 625-639. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/dmt027

29. Olive D.L. et al. Expectant management and hydrotubations in the treatment of endometriosis-associated infertility // Fertil. Steril. 1985. Vol. 44, N 1. P. 35-41.

30. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Endometriosis and infertility: a committee opinion // Fertil. Steril. 2012. Vol. 98, N 3. P. 591-598. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2012.05.031

31. Тактика врача акушера-гинеколога : практическое руководство / Л.В. Адамян, И.А. Аполихина, П.Р. Абакарова; под ред. Г.Т. Сухих, В.Н. Серова. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2020.

32. Managing endometriosis - NICE Pathways [Electronic resource]. URL: https://pathways.nice.org.uk/pathways/endometriosis#path=view%3A/pathways/endometriosis/managing-endometriosis.xml&content=view-index (date of access September 20, 2021)

33. Johnson N.P., Hummelshoj L. Consensus on current management of endometriosis // Hum. Reprod. 2013. Vol. 28, N 6. P. 1552-1568. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/det050

34. Сухих Г.В. и др. Дидрогестерон для лечения подтвержденного эндометриоза: ключевые результаты наблюдательного открытого многоцентрового исследования в условиях реальной клинической практики (исследование ОРХИДЕЯ) // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2020. № 4. C. 79-81. DOI: https://doi.org/10.24411/2303-9698-2020-14006

35. Ярмолинская М.И., Флорова М.С. Возможности терапии диеногестом 2 мг у больных наружным генитальным эндометриозом // Проблемы репродукции. 2017. Т. 23. № 1. С. 70-79.

36. Liang B. et al. Efficacy, safety and recurrence of new progestins and selective progesterone receptor modulator for the treatment of endometriosis: a comparison study in mice // Reprod. Biol. Endocrinol. 2018. Vol. 16, N 1. DOI: https://doi.org/10.1186/s12958-018-0347-9

37. Дубровина С.О., Берлим Ю.Д. Медикаментозное лечение боли, связанной с эндометриозом // Акушерство и гинекология. 2019. № 2. С. 34-40. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2019.2.34-40

38. Беженарь В.Ф., Круглов С.Ю., Кузьмина Н.С., Крылова Ю.С., Сергиенко А.С., Абилбекова А.К. и др. Целесообразность длительной гормональной терапии эндометриоза после хирургического лечения // Акушерство и гинекология. 2021. № 4. С. 134-142. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2021.4.134-142

39. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=55c96baf-e15d-4b4a-94ca-f9977cda845d&t= (дата обращения: 22.09.2021)

40. Santulli P. et al. Oligo-anovulation is not a rarer feature in women with documented endometriosis // Fertil. Steril. 2018. Vol. 110. P. 941-948. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.06.012

41. Chapron C. et al. Oral contraceptives and endometriosis: the past use of oral contraceptives for treating severe primary dysmenorrhea is associated with endometriosis, especially deep infiltrating endometriosis // Hum. Reprod. 2011. Vol. 26, N 8. P. 187-197. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/der156

42. Casper R.F. Progestin-only pills may be a better first-line treatment for endometriosis than combined estrogen-progestin contraceptive pills // Fertil. Steril. 2017. Vol. 107, N 3. P. 533-536. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2017.01.003

43. Мирена. Инструкция по применению [Электронный ресурс]. URL: https://www.vidal.ru/drugs/mirena__440 (дата обращения: 18.08.2021)

44. Becker C.M. et al. Reevaluating response and failure of medical treatment of endometriosis: a systematic review // Fertil. Steril. 2017. Vol. 108, N 1. P. 125-136.

45. Mathers C.D. History of global burden of disease assessment at the World Health Organization // Arch. Public Health. 2020. Vol. 78, N 1. P. 1-13. DOI: https://doi.org/10.1186/s13690-020-00458-3

46. Murray C. et al. Population and fertility by age and sex for 195 countries and territories, 1950-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017 // Lancet. 2018. Vol. 392. P. 1995-2051. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32278-5

47. Disability-adjusted life years (DALYs) [Electronic resource]. URL: https://www.who.int/data/gho/indicator-metadata-registry/imr-details/158 (date of access September 23, 2021)

48. Wang H. et al. Global age-sex-specific fertility, mortality, healthy life expectancy (HALE), and population estimates in 204 countries and territories, 1950-2019: a comprehensive demographic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019 // Lancet. 2020. Vol. 396, N 10 258. P. 1160-1203. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30977-6

49. Disability from endometriosis in the United States Army - PubMed [Electronic resource]. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2965241/ (date of access September 17, 2021)

50. Economic burden of endometriosis - Search Results - PubMed [Electronic resource]. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=economic+burden+of+endometriosis (date of access September 23, 2021)

51. Nnoaham K.E. et al. Impact of endometriosis on quality of life and work productivity: a multicenter study across ten countries // Fertil. Steril. 2011. Vol. 96, N 2. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2011.05.090

52. Armour M. et al. The cost of illness and economic burden of endometriosis and chronic pelvic pain in Australia: a national online survey // PLoS One. 2019. Vol. 14, N 10. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0223316

53. Koltermann K.C. et al. Economic Burden of Endometriosis: A Systematic Review. 2017. P. 1-8.

54. Pokrzywinski R.M. et al. Achieving clinically meaningful response in endometriosis pain symptoms is associated with improvements in health-related quality of life and work productivity: analysis of 2 phase III clinical trials // Am. J. Obstet. Gynecol. 2020. Vol. 222, N 6. P. 592.e1-e10. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2019.11.1255

55.  Fourquet J. et al. Quantification of the impact of endometriosis symptoms on health-related quality of life and work productivity // Fertil. Steril. 2011. Vol. 96, N 1. P. 107-112. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2011.04.095

56. Simoens S. et al. The burden of endometriosis: costs and quality of life of women with endometriosis and treated in referral centres // Hum. Reprod. 2012. Vol. 27, N 5. P. 1292-1299. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/des073

57. Klein S. et al. What is the societal burden of endometriosis-associated symptoms? A prospective Belgian study // Reprod. Biomed. Online. 2014. Vol. 28, N 1. P. 116-124. DOI: https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2013.09.020

58. Soliman A.M. et al. The effect of endometriosis symptoms on absenteeism and presenteeism in the workplace and at home // J. Manag. Care Spec. Pharm. 2017. Vol. 23, N 7. P. 745-754. DOI: https://doi.org/10.18553/jmcp.2017.23.7.745

59. Демографический вызов России: рациональные решения и готовность системы общественного здоровья [Электронный ресурс]. URL: https://www.vshouz.ru/journal/2018-god/demograficheskiy-vyzov-rossii-ratsionalnye-resheniya-i-gotovnost-sistemy-obshchestvennogo-zdorovya/ (дата обращения: 26.08.2021)

60. Демографический потенциал: дополнительные аспекты. Часть 1 [Электронный ресурс]. URL: https://www.vshouz.ru/journal/2019-god/demog raficheskiy-potentsial-dopolnitelnye-aspekty/ (дата обращения: 26.08.2021)

61. Национальный регистр ВРТ [Электронный ресурс]. URL: https://rahr.ru/registr_otchet.php (дата обращения: 25.09.2021)

62. Аганбегян А.Г. Демографическая драма на пути перспективного развития России // Народонаселение. 2017. № 3. С. 4-23.

63. Здравоохранение России: диагноз и лечение. Ректор ВШОУЗ Улумбекова Г.Э. Общественные организации # стоматология. Стоматологическое сообщество (Dental Community) [Электронный ресурс]. URL: https://dentalcommunity.ru/common/2708/ (дата обращения: 17.10.2021)

64. Федеральная служба государственной статистики [Электронный ресурс]. URL: https://rosstat.gov.ru/labour_force?print=1 (дата обращения: 24.09.2021)

65. Женщины и мужчины России. 2020 г. Росстат. Статистические издания [Электронный ресурс]. URL: https://rosstat.gov.ru/folder/210/document/13215 (дата обращения: 17.10.2021)

66. ФСС - Новости. В ФСС назвали число дней нетрудоспособности на одного человека в год [Электронный ресурс]. URL: https://fss.ru/ru/news/567885/628114.shtml (дата обращения: 02.10.2021)

67. Федеральная служба государственной статистики [Электронный ресурс]. URL: https://rosstat.gov.ru/search?q=%D0%B2%D0%B2%D0%BF (дата обращения: 02.10.2021)

68. Постановление от 7 декабря 2019 года № 1610 "О Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2020 год и на плановый период 2021 и 2022 годов" [Электронный ресурс]. URL: http://static.government.ru/media/files/KeKsCYhldsEbwaStnPQEqpuBAZMbobzg.pdf (дата обращения: 02.10.2021)

69. Munro M.G. et al. The two FIGO systems for normal and abnormal uterine bleeding symptoms and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years: 2018 revisions // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2018. Vol. 143, N 3. P. 393-408. DOI: https://doi.org/10.1002/ijgo.12666

70. Context. Heavy menstrual bleeding: assessment and management. Guidance. NICE [Electronic resource]. URL: https://www.nice.org.uk/guidance/ng88/chapter/Context (date of access September 27, 2021)

71. Sun Y. et al. Prevalence of abnormal uterine bleeding according to new International Federation of Gynecology and Obstetrics classification in Chinese women of reproductive age: a cross-sectional study // Medicine (Baltimore). 2018. Vol. 97, N 31. DOI: https://doi.org/10.1097/MD.000000000 0011457

72. Кузнецова И.В. Гормональная контрацепция как метод лечения женщин с аномальными маточными кровотечениями // Медицинский совет. 2017. № 20. С. 182-187. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2017-20-182-187

73. Davies J., Kadir R.A. Endometrial haemostasis and menstruation // Rev. Endocr. Metab. Disord. 2012. Vol. 13, N 4. P. 289-299. DOI: https://doi.org/10.1007/s11154-012-9226-4

74. Context | Heavy menstrual bleeding: assessment and management | Guidance | NICE [Electronic resource]. URL: https://www.nice.org.uk/guidance/ng88/chapter/Context (дата обращения: 27.09.2021)

75. Hennegan J. et al. Menstrual health: a definition for policy, practice, and research // Sex. Reprod. Health Matters. 2021. Vol. 29, N 1. DOI: https://doi.org/10.1080/26410397.2021.1911618

76. Wilson L.C. et al. Seeking synergies: understanding the evidence that links menstrual health and sexual and reproductive health and rights // Sex. Reprod. Health Matters. 2021. Vol. 29, N 1. DOI: https://doi.org/10.1080/26410397.2021.1882791

77. Critchley H.O.D. et al. Menstruation: science and society // Am. J. Obstet. Gynecol. 2020. Vol. 223, N 5. P. 624-664. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2020.06.004

78. Quinn S.D., Higham J. Outcome measures for heavy menstrual bleeding // Womens Health (Lond.). 2016. Vol. 12, N 1. P. 21-26. DOI: https://doi.org/10.2217/whe.15.85

79. Matteson K.A. Menstrual questionnaires for clinical and research use // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2017. Vol. 40. P. 44-54. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bpobgyn.2016.09.009

80. El-Nashar S.A., Shazly S.A.M., Famuyide A.O. Pictorial blood loss assessment chart for quantification of menstrual blood loss: a systematic review // Gynecol. Surg. 2015. Vol. 12, N 3. P. 157-163.

81. Magnay J.L. et al. Pictorial methods to assess heavy menstrual bleeding in research and clinical practice: a systematic literature review // BMC Womens Health. 2020. Vol. 20, N 1. P. 24.

82. Kocaoz S., Cirpan R., Degirmencioglu A.Z. The prevalence and impacts heavy menstrual bleeding on anemia, fatigue and quality of life in women of reproductive age // Pak. J. Med. Sci. 2019. Vol. 35, N 2. P. 365-370.

83. Recommendations. Heavy menstrual bleeding: assessment and management. Guidance. NICE [Electronic resource]. URL: https://www.nice.org.uk/guidance/ng88/chapter/Recommendations#management-of-hmb (date of access August 20, 2021)

84. Heikinheimo O., Fraser I. The current status of hormonal therapies for heavy menstrual bleeding // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2017. Vol. 40. P. 111-120. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bpobgyn.2017.01.001

85. Maybin J.A., Critchley H.O. Medical management of heavy menstrual bleeding // Womens Health (Lond.). 2016. Vol. 12, N 1. P. 27-34.

86. Lethaby A. et al. Progesterone or progestogen-releasing intrauterine systems for heavy menstrual bleeding // Cochrane Database Syst. Rev. 2015. Vol. 4. CD002126. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD0 02126.pub3

87. Fraser I.S. et al. Effective treatment of heavy and/or prolonged menstrual bleeding with an oral contraceptive containing estradiol valerate and dienogest: a randomized, double-blind Phase III trial // Hum. Reprod. 2011. Vol. 26, N 10. P. 2698-2708. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/der224

88. Micks E.A., Jensen J.T. Treatment of heavy menstrual bleeding with the estradiol valerate and dienogest oral contraceptive pill // Adv. Ther. 2013. Vol. 30, N 1. P. 1-13. DOI: https://doi.org/10.1007/s12325-012-0071-3

89. Плавинский С.Л., Баринова А.Н., Озолиня Л.А. Нежелательные последствия использования гормональных средств. Анализ фармакоэпидемиологических исследований и баз спонтанных отчетов // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2019. Т. 18, № 6. С. 92-99. DOI: https://doi.org/10.20953/1726-1678-2019-6-92-99

90. Соловьева А.В., Ермоленко К.С. Дифференцированный подход к выбору терапии у женщин с аномальными маточными кровотечениями // Акушерство и гинекология. 2018. № 3. С. 157-160. DOI: https://.doi.org/10.18565/aig.2018.3.157-160

91. Bofill Rodriguez M. et al. Cyclical progestogens for heavy menstrual bleeding // Cochrane Database Syst. Rev. 2019. Vol. 8. CD001016.

92. Подзолкова Н.М., Татарчук Т.Ф., Дощанова А.М., Ешимбетова Г.З., Сумятина Л.В. Нормализация менструального цикла дидрогестероном // Акушерство и гинекология. 2018. № 6. С. 70-76. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2018.6.70-76

93. Liu Z. et al. A systematic review evaluating health-related quality of life, work impairment, and health-care costs and utilization in abnormal uterine bleeding // Value Health. 2007. Vol. 10, N 3. P. 183-194. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1524-4733.2007.00168.x

94. Tanaka E. et al. Burden of menstrual symptoms in Japanese women: results from a survey-based study // J. Med. Econ. 2013. Vol. 16, N 11. P. 1255-1266. DOI: https://doi.org/10.3111/13696998.2013.830974

95. Wasiak R. et al. Impact of estradiol-valerate/dienogest on work productivity and activities of daily living in European and Australian women with heavy menstrual bleeding // Int. J. Womens Health. 2012. Vol. 4. P. 271-278.

96. Schoep M.E. et al. Productivity loss due to menstruation-related symptoms: a nationwide cross-sectional survey among 32 748 women // BMJ Open. 2019. Vol. 9, N 6. Article ID e026186.

97. PPP conversion factor, GDP (LCU per international $). Data [Electronic resource]. URL: https://data.worldbank.org/indicator/PA.NUS.PPP?end=2017&name_desc=false&start=2009 (date of access October 27, 2021)



RUS2220540 (v1.0)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Улумбекова Гузель Эрнстовна
Доктор медицинских наук, диплом MBA Гарвардского университета (Бостон, США), руководитель Высшей школы организации и управления здравоохранением (ВШОУЗ)
РОСМЕДОБР 2021
Вскрытие
Медицина сегодня
XIII международный форум "Росмедобр-2022

15-17 сентября на площадке "Рэдиссон Славянская Отель и Бизнес-центр" в Москве состоится XIII международный форум "Росмедобр-2022. Инновационные обучающие технологии в медицине" - крупнейшее ежегодное событие в сфере медицинского образования в русскоязычном пространстве....

RHINOLOGY WORLD CONGRESS 2022 IRS-ISIAN

RHINOLOGY WORLD CONGRESS 2022 IRS - ISIAN объединил мировое ринологическое сообщество в городе на Неве В разгар лета Россия впервые приняла гостей и участников RHINOLOGY WORLD CONGRESS 2022 IRS-ISIAN. Ежегодно это событие, местом проведения которого в разное время были...

XXI РОССИЙСКИЙ КОНГРЕСС "Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии" с международным участием

УВАЖАЕМЫЕ КОЛЛЕГИ! 21-23 сентября 2022 года в Гостиничном комплексе "Космос" ( 129366, г. Москва, проспект Мира, д. 150) состоится XXI РОССИЙСКИЙ КОНГРЕСС "Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии" с международным участием XXI МЕЖДУНАРОДНАЯ ВЫСТАВКА...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»